Главное
«Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Санофи» (Sanofi) выпустили «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) — первый специфический препарат для первоочередной терапии метастатической или местнораспространенной плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов, не подходящих для радикальных хирургического вмешательства или облучения.
Плоскоклеточный рак кожи, или плоскоклеточная карцинома кожи (CSCC), — самое распространенное, наряду с базальноклеточной карциномой (BCC), онкологическое заболевание в ряду злокачественных опухолей кожи, не относящихся к меланоме. Развивается по причине хронического повреждения кожных покровов, приводящих к неопластической трансформации кератинизированных эпидермальных кератиноцитов. Среди факторов риска: возраст старше 50 лет, светлая кожа или волосы, длительное воздействие ультрафиолетового излучения, иммуносупрессия, фотосенсибилизирующие медикаменты, немеланомный рак кожи в личном или семейном анамнезе. Прогноз при низкорисковом заболевании благоприятен: 95–99-процентная пятилетняя выживаемость при успешно излеченных первичных T1-опухолях. Однако в этот же период времени у 30–50% пациентов развивается другой тип немеланомных опухолей кожи.
В подавляющем большинстве случаев (свыше 95%) диагноз плоскоклеточной карциномы кожи ставится на ранних стадиях заболевания, которое поддается полному исцелению хирургическим путем. Распространенная болезнь, под которой коллективно понимают местнораспространенный или метастатический плоскоклеточный рак кожи, напротив, характеризуется плохим прогнозом; терапия осуществляется при помощи цитотоксических химиопрепаратов или ингибиторов эпидермального фактора роста (EGFR).
По причине мутагенеза, опосредованного хроническим ультрафиолетовым излучением, средняя мутационная нагрузка при плоскоклеточной карциноме кожи составляет около 45 мутаций на мегабазу, что в три раза выше, чем при меланоме кожи. Высокая опухолевая мутационная нагрузка при различных типах распространенных солидных опухолей коррелирует с терапевтической эффективностью подавления сигнального пути PD-(L)1. Кроме того, сильная связь между иммуносупрессией и риском развития плоскоклеточной карциномы кожи указывает на то, что естественный иммунологический надзор со стороны организма играет необычайно сильную роль в борьбе с этим типом опухоли, тем самым предполагая, что терапевтические подходы, обращающиеся к усилению противоопухолевых иммунных реакций, могут оказаться эффективными в лечении данного заболевания.
Цемиплимаб (cemiplimab, REGN-2810) — полностью человеческое моноклональное антитело, направленное против белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1), отвечающего за отрицательный иммунорегуляторный механизм. Цемиплимаб, связываясь с PD-1, подавляет возможность связывания последнего со своими лигандами, PD-L1 и PD-L2, что предотвращает активацию нижележащих сигнальных путей. Итогом становится восстановление функций иммунной системы, реализуемых посредством активации цитотоксических T-лимфоцитов.
«Либтайо» стал шестым по счету из вышедших на мировой рынок блокаторов PD-(L)1 и седьмым в категории ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ), если учитывать «Ервой» (Yervoy, ипилимумаб), блокатор антигена-4 цитотоксических T-лимфоцитов (CTLA-4). Ранее был дан старт таким иммуноонкологическим препаратам в сегменте PD-(L)1, как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб) и «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб).
Подробности
«Либтайо» получил регуляторное одобрение на основе комбинированного анализа результатов двух клинических исследований (нерандомизированных, открытых, многоцентровых, международных): EMPOWER-CSCC-1 (NCT02760498) фазы II и двух расширенных когорт Study 1423 (NCT02383212) фазы I. Испытания охватили взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической (узловой или отдаленной) плоскоклеточной карциномой кожи, не пригодных для исцеляющего оперативного вмешательства или излечивающего облучения.
Из исследований были исключены пациенты с аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии иммунодепрессантами; историей трансплантации солидных органов; предшествующим назначением блокаторов PD-(L)1 или иных ИИКТ; инфекцией ВИЧ, гепатитом B или гепатитом C; баллом ECOG ≥ 2.
Цемиплимаб назначался внутривенно каждые две недели — до момента прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или завершения запланированного лечения. Первичной конечной точкой была выбрана подтвержденная общая частота ответа (ORR).
Если говорить о местнораспространенной плоскоклеточной карциноме кожи, терапия при помощи «Либтайо» на протяжении медианных 9,3 месяца вывела показатель ORR на уровень 44%, включая полный ответ (CR) у 13% пациентов и частичный ответ (PR) у 31%. Больные с метастатическим заболеванием отметились ORR в пределах 49%, в том числе 17% CR и 32% PR. Совокупная длительность ответа (DoR), составившая 12 месяцев и дольше, оказалась справедливой для 54% испытуемых.
Обновленные данные, покрывающие наблюдения за пациентами вплоть до трех лет, установили, что 46% больных засвидетельствовали уменьшение размеров опухолей, притом что у 16% они исчезли полностью.
Среди наиболее частых побочных реакций на назначение «Либтайо»: усталость (у 34% пациентов), сыпь (31%), диарея (25%), мышечно-скелетная боль (24%). При этом из-за негативных явлений лечение прекратили 8% больных: ввиду таких отрицательных событий, как пневмонит, аутоиммунный миокардит, гепатит, асептический менингит, комплексный регионарный болевой синдром, кашель и мышечная слабость.
Выбор плоскоклеточной карциномы кожи в качестве терапевтической мишени для цемиплимаба обусловлен двумя причинами. Во-первых, расхожие онкозаболевания вроде меланомы, немелкоклеточного рака легкого и уротелиальной карциномы уже вовсю оприходованы вышеуказанными ИИКТ. Во-вторых, такое назначение цемиплимаба отвечает статусу орфанного препарата, что подразумевало его ускоренное одобрение.
«Ридженерон» и «Санофи» настроены на весьма безоблачное будущее «Либтайо», который продолжает изучаться во множестве клинических исследований экспериментальной терапии следующих онкопатологий:
клинические испытания фазы III
- распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) (первая линия терапии):
-
- мононазначение;
- сочетание с ипилимумабом (ipilimumab) и химиотерапией или без нее;
- комбинация с химиотерапией;
- рецидивирующий и/или метастатический рак шейки матки, устойчивый к лечению платиносодержащими химиопрепаратами (вторая линия).
клинические испытания фазы II
- распространенный НМРЛ (вторая линия):
-
- мононазначение;
- сочетание с ипилимумабом.
- распространенная базально-клеточная карцинома (вторая линия);
- мультиформная глиобластома (первая линия):
-
- сочетание с ДНК-иммунотерапевтическими INO-5401 и INO-9012 на фоне химиотерапевтического темозоломида и лучевой терапии. INO-5401 — комбинация трех отдельных ДНК-плазмид, кодирующих антигены к следующим белкам: гену 1 опухоли Вильмса (WT1), простатоспецифическому мембранному антигену (PSMA) и обратной транскриптазе теломеразы человека (hTERT). INO-9012 — ДНК-плазмида, усиливающая экспрессию интерлейкина 12 (IL-12).
- рецидивирующая и/или рефрактерная множественная миелома (четвертая линия), метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, НМРЛ:
-
- сочетание с изатуксимабом (isatuximab, SAR650984), ингибитором поверхностного многофункционального эктонуклеотидазного фермента CD38.
- распространенный эпителиальный рак яичников (кроме карциносаркомы), первичный перитонеальный или рак фаллопиевых труб, устойчивый к лечению препаратами платины:
-
- сочетание с биспецифическим моноклональным антителом REGN4018, нацеленным на муцин-16 (MUC16) и CD3.
клинические испытания фазы I
- неоперабельная меланома на стадии III/IV (первая линия);
- распространенные неоперабельные или метастатические солидные опухоли:
-
- сочетание с SAR439459, блокатором трансформирующего фактора роста бета (TGFβ).
- распространенные типы рака, включая лимфому:
-
- сочетание с REGN3767, блокатором гена 3 активации лимфоцитов (LAG-3).
- распространенный или метастатический НМРЛ:
-
- сочетание с REGN4659, блокатором CTLA-4.
- рецидивирующая или рефрактерная CD20-положительная B-клеточная неходжкинская лимфома или лимфома Ходжкина:
-
- сочетание с биспецифическим моноклональным антителом REGN1979, нацеленным на CD20 и CD3.
- метастатическая или неоперабельная светлоклеточная почечно-клеточная карцинома (ccRCC) (вторая линия):
-
- сочетание с онколитическим вирусом пексастимоген девацирепвек (pexastimogene devacirepvec, Pexa-Vec, JX-594).
- рак предстательной железы (неоадъювантная терапия):
-
- сочетание с ипилимумабом на фоне стереотаксической лучевой терапии.
Согласно данным Научно-исследовательского онкологического института США (CRI) на дату сентября 2018 года, фармотрасль проводила 2250 клинических испытаний, тестирующих ингибиторы PD-(L)1, причем не только монотерапевтически, но и в сочетании с другими лекарственными препаратами, нацеленными на 38 различных мишеней. Годом ранее, в сентябре 2017-го, насчитывалось 1502 клинических исследования. Со временем, очевидно, стоимость иммуноонкологической терапии при помощи блокаторов PD-(L)1 прилично упадет, став доступной каждому. Хотя, впрочем, никакое раковое заболевание не терпит отлагательств.
