Главное
«Фарсига» / «Форсига» (Farxiga / Forxiga, дапаглифлозин) отныне разрешен в терапии сердечной недостаточности (класс II–IV) со сниженной фракцией выброса (HFrEF) в целях уменьшения риска смертельного исхода от сердечно-сосудистых осложнений или госпитализации по причине сердечной недостаточности. Препарат можно применять вне зависимости от наличия или отсутствия сахарного диабета 2-го типа. Соответствующее одобрение выдано «АстраЗенека» (AstraZeneca) со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
«Фарсига» / «Форсига» стал первым ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), получившим регуляторное разрешение в терапии сердечной недостаточности.
Пероральный «Фарсига» / «Форсига», дебютировавший в январе 2014 года, используется в качестве добавочной к диете и физическим упражнениям фармакотерапии для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2-го типа. В октябре 2019 года FDA расширило спектр показаний «Фарсиги» / «Форсиги»: его можно назначать для снижения риска госпитализации по причине сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистым заболеванием или множественными факторами риска последнего.
Кроме того, дапаглифлозин, продвигаемый «АстраЗенека» и «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), стал первым SGLT2-ингибитором, одобренным в качестве добавочного препарата к инсулинотерапии пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и индексом массы тела ≥ 27 кг/м2 (подразумевается избыточный вес или ожирение) в том случае, если не удается достичь приемлемого гликемического контроля при использовании только инсулина. Соответствующее разрешение выдано Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в марте 2019 года. Дозволение FDA пока не получено.
Подробности
Клиническое исследование DAPA-HF (NCT03036124) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило пациентов (n=4744) с сердечной недостаточностью (класс II–IV) со сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка ≤ 40%), причем как страдающих сахарным диабетом 2-го типа, так и нет.
Среди критериев включения: повышенный хотя бы до 600 пг/мл плазматический уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) — или минимум до 400 пг/мл в случае госпитализации из-за сердечной недостаточности в период последних 12 месяцев. У пациентов с фибрилляцией или трепетанием предсердий уровень NT-proBNP должен был составлять не менее чем 900 мг/мл — вне зависимости от наличия или отсутствия указанной госпитализации в анамнезе.
Испытуемым ежедневно назначали дапаглифлозин или плацебо — поверх стандартной терапии сердечной недостаточности препаратами вроде ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II, бета-блокаторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, ингибиторов неприлизина.
В группе дапаглифлозина продемонстрирован выход к первичной композитной конечной точке, заявленной статистически достоверным и клинически значимым отсрочиванием времени до осложнений: сердечно-сосудистой смерти либо ухудшения сердечной недостаточности, повлекшей госпитализацию или экстренное обращение за медицинской помощью с необходимостью во внутривенной терапии. У 16,3% пациентов в группе дапаглифлозина засвидетельствовано наступление таких событий — против 21,2% в контрольной группе. Указанный риск получилось снизить на 26% (отношение рисков [HR] 0,74 [95% ДИ: 0,65–0,85]; p<0,0001). Или, другими словами, назначение дапаглифлозина поможет устранить наступление какого-либо из событий у одного человека из 21 пролеченного.
Что примечательно, уменьшение вероятности негативных исходов оказалось справедливым вне зависимости от наличия или отсутствия сахарного диабета 2-го типа у испытуемых: на 25% (HR 0,75 [95% ДИ: 0,63–0,90]) и 27% (HR 0,73 [95% ДИ: 0,60–0,88]) соответственно.
Касательно отдельных компонентов первичной конечной точки, установлено 30-процентное снижение риска (HR 0,70 [95% ДИ: 0,59–0,83]; p<0,0001) столкновения с первым эпизодом ухудшения сердечной недостаточности и 18-процентное (HR 0,82 [95% ДИ: 0,69–0,98]; p=0,0294) — летального исхода от сердечно-сосудистых осложнений.
У приблизительно 42% участников, вовлеченных в DAPA-HF, был сахарный диабет 2-го типа, что вполне корректно отражает реальную популяцию пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса. Особенности благотворного механизма действия дапаглифлозина на пациентов без сахарного диабета пока точно не выяснен, но считается, что препарат оказывает защитный эффект на почечные функции и модифицирует кардиометаболизм.
Конкурентное поле
«Фарсига» / «Форсига», как уже говорилось, стал первым SGLT2-ингибитором, который можно применять в терапии сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. С учетом рыночного изобилия лекарственных средств этого класса было бы грех сомневаться, что соперники не займутся аналогичным расширением списка показаний.
Главным конкурентом «Фарсига» / «Форсига» является «Джардинс» (Jardiance, эмпаглифлозин), за которым стоят «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) и который завершает аналогичное по дизайну клиническое испытание EMPEROR-Reduced (NCT03057977) фазы III.
Если сравнивать клиническую результативность дапаглифлозина с «Интресто» / «Юперио» (Entresto / Yuperio, сакубитрил + валсартан), ингибитором неприлизина с блокатором рецепторов ангиотензина II авторства «Новартис» (Novartis), и экспериментальным верицигуатом (vericiguat), стимулятором растворимой гуанилатциклазы (sGC), разрабатываемым «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Байер» (Bayer), всё сводится в пользу дапаглифлозина.
Так, если «Фарсига»/«Форсига» обеспечил снижение совокупного риска сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по причине ухудшения сердечной недостаточности на 26%, то «Интресто» / «Юперио» сделал это на 20%, а верицигуат ослабил данный риск лишь на 10%.
«Мерк и Ко» и «Байер», осознающие неминуемость появления подобного сравнения, свидетельствующего совсем не в пользу верицигуата, подготовили статью, утверждающую, что проводить параллели следует согласно оценкам снижения риска, стандартизированным по фиксированным временным точкам. Заявлено, что показатель отношения риска не говорит о том, какое бремя, или число неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, может быть уменьшено, и потому правильнее отталкиваться от абсолютного снижения риска, которое отражает количество предотвращенных событий за определенное время. При таком подходе терапевтическая эффективность верицигуата представляется в существенно лучшем свете.
Опять же, клинические испытания верицигуата привлекли прилично больных пациентов, находящихся в группе высокого риска, и потому, скорее всего, этот препарат займет позицию резервного, когда не помогают все прочие. Дапаглифлозин однозначно будет пользоваться большим спросом, в том числе ввиду его широкой популярности и хорошо изученного профиля безопасности.
И еще: терапевтическая польза дапаглифлозина при сердечной недостаточности, как следует из результатов анализа post hoc клинического испытания DAPA-HF, проявляется вне зависимости от того, какие кардиологические препараты используются в качестве фоновой терапии.
В целом всё идет к тому, что грядущий стандарт лечения хронической недостаточности со сниженной фракцией выброса будет предполагать отказ от блокаторов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в пользу «Интресто» / «Юперио» с сопутствующим добавлением «Фарсиги» / «Форсиги», особенно актуальным при наличии сахарного диабета 2-го типа.
Тем временем SGLT2-ингибиторы пробуют решить куда более сложную задачу, пробившись в терапии сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), ведь для этого показания пока не предложено ни одного лекарственного препарата, хотя данная патология встречается в приблизительно половине случаев сердечной недостаточности. В свое время «Интресто» / «Юперио» и верицигуат не смогли никак справиться с этой проблемой.
