«Гивлаари»: новаторское лечение острой печеночной порфирии

Коротко

• «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) заручилась одобрением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Гивлаари» (Givlaari, гивосиран) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии взрослых пациентов с острой печеночной порфирией.

• Острая печеночная порфирия (AHP) — семейство очень редких генетических метаболических заболеваний, характеризующихся жизнеугрожающими приступами и инвалидизирующими симптомами. Неспецифичность признаков и симптомов острой печеночной порфирии зачастую приводит к неправильному диагностированию: пациентам могут ставить диагнозы синдрома раздраженного кишечника, аппендицита, фибромиалгии, эндометриоза. В итоге люди остаются без надлежащего лечения вплоть до полутора десятков лет. Длительное течение острой печеночной порфирии отражается такими осложнениями, как хроническая нейропатическая боль, гипертония, хроническая болезнь почек, а также поражением печени, включая перенасыщение железом, фиброз, цирроз и гепатоцеллюлярную карциному.

• Острая печеночная порфирия классифицируется на четыре подтипа сообразно определенному генетическому дефекту, приводящему к недостаточности одного из ферментов, которые участвуют в биосинтезе гема:

• острая интермиттирующая (перемежающаяся) порфирия (AIP), как самая частая форма AHP, — дефицит гидроксиметилбилансинтазы (HMBS);
• наследственная копропорфирия (HCP) — дефицит копропорфиногеноксидазы (CPOX);
• вариегатная (смешанная) порфирия (VP) — дефицит протопорфиногеноксидазы (PPOX);
• обусловленная дефицитом дегидратазы аминолевулиновой кислоты (ALAD) порфирия [ADP].

Подробности

Гивосиран (givosiran) сконструирован по технологии РНК-интерференции (RNAi) — естественного клеточного процесса сайленсинга (подавления экспрессии) генов. Гивосиран реализован малыми интерферирующими РНК (siRNA) — молекулами, опосредующими RNAi, — конъюгированными с N-ацетилгалактозамином (GalNAc) — аминосахарным производным галактозы, стабилизирующим и усиливающим терапевтическую химию siRNA.

Гивосиран отключает матричную РНК (mRNA), кодирующую синтазу 1 аминолевулиновой кислоты (ALAS1): ингибирование трансляции и экспрессии этого фермента предотвращает продуцирование δ-аминолевулиновой кислоты (ALA), порфиринов и гемов, таких как порфобилиноген (PBG). Все они являются нейротоксичными промежуточными продуктами биосинтеза гема. Назначение гивосирана (подкожно один раз в месяц) обеспечивает предупреждение и снижение частоты тяжелых приступов заболевания, позволяет контролировать хроническую симптоматику, уменьшает бремя болезни.

Регуляторный вердикт вынесен по результатам клинических исследований ENVISION (NCT03338816) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), которые охватили пациентов (n=94) в возрасте 12 лет и старше с острой печеночной порфирией: AIP (n=89), VP (n=2), HCP (n=1), с неидентифицированной мутацией (n=2). Участникам назначали подкожно гивосиран в дозе 2,5 мг/кг или плацебо — один раз в месяц на протяжении шести месяцев. Первичной конечной точкой было установлено относительное снижение частоты обострений заболевания (подтипа AIP) в пересчете на год, и под этим композитным показателем понималась совокупность необходимости в госпитализации, обращении за срочной медицинской помощью или внутривенном вливании гемина в домашних условиях.

Группа гивосирана продемонстрировала снижение частоты обострений AIP-порфирии в пересчете на год относительно группы плацебо на усредненных 74% и медианных 90%: 3,2 против 12,5 приступа и 1,0 против 10,7 приступа. Установлено, что 50,0% пациентов, получавших гивосиран, вообще не столкнулись с обострениями в течение шестимесячного экспериментального лечения, притом что в группе плацебо пропорция таких больных составила лишь 16,3% — то есть втрое меньше.

Применение гивосирана обеспечило выход к ряду вторичных конечных точек, отражающих биохимию патофизиологических процессов острой печеночной порфирии. Так, шестимесячный терапевтический курс «Гивлаари» применительно к пациентам с AIP снизил уровни ALA и PBG на медианных 92% и 89% и сократил среднегодовое число дней, когда требовались вливания гемина, до 6,77 против 29,71 в группе плацебо. Назначение «Гивлаари» определило 73-процентное уменьшение частоты обострений в пересчете на год вне зависимости от типа острой печеночной порфирии: 3,35 против 12,26.

Между тем гивосирану не удалось статистически и клинически значимо улучшить показатели, оценивающие боль, утомление, тошноту и общее физическое самочувствие.

Терапия «Гивлаари» привела к серьезным побочным реакциям среди 20,8% пациентов против 8,7% в контрольной группе. Среди таковых, связанных с применением препарата: пирексия, ненормальные биохимические показатели печени, хроническая болезнь почек. К негативным эффектам применения гивосирана можно отнести: тошноту (27% испытуемых), реакции по месту введения (25%), сыпь (включая зуд, экзему, эритему, сыпь, зудящую сыпь, крапивницу) [17%], подъем уровня трансаминаз (включая рост креатинина в крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, хроническую болезнь почек) [13%], утомление (10%).

Тем не менее все пациенты (за исключением одного) выказали согласие остаться в клинических испытаниях, которые были продлены на дополнительный период времени. Другими словами, пациентская приверженность гивосирану является непосредственным отражением его практической выгоды. В пользу «Гивлаари» говорит также тот факт, что гемин, назначаемый вне инструкции в профилактических целях, не приводит к уменьшению числа обострений порфирии.

«Алнайлам» зарядила на «Гивлаари» весьма высокий ценник: в среднем годовой курс лечения обойдется американским пациентам в 575 тыс. долларов по прейскуранту, которые после применения скидок превращаются в 442 тыс. долларов. Впрочем, согласно оценкам самого фармпроизводителя, нынешние медицинские затраты на одного пациента с острой печеночной порфирией изымают из системы здравоохранения США 400–650 тыс. долларов ежегодно.

Чтобы не отпугнуть страховые компании от включения «Гивлаари» в формуляры, указанная сумма будет оплачиваться полностью, только если результативность терапии окажется сравнимой с продемонстрированной эффективностью в регистрационных клинических испытаниях. Кроме того, страховщикам будут предоставлены дополнительные скидки, если окажется, что число пациентов с острой печеночной порфирией превышает текущие эпидемиологические оценки для распространенности этого заболевания.

Прогнозы «Алнайлам» в отношении спроса на «Гивлаари» указывают на пиковые продажи 500 млн долларов в год, хотя эксперты EvaluatePharma настроены более оптимистично, предполагая, что максимальный объем сбыта достигнет почти 700 млн долларов.

В августе 2018 года «Алнайлам» выпустила первый в мире РНК-интерференционный препарат — «Онпаттро» (Onpattro, патисиран). Инновационное лекарственное средство, блокирующее синтез транстиретина (TTR), предназначено для терапии взрослых пациентов, страдающих наследственным транстиретиновым амилоидозом (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), также известным как семейная амилоидная полинейропатия (FAP).

Экспериментальный конвейер РНК-интерференционных препаратов «Алнайлам» прилично насыщен:

• патисиран (patisiran): подключение пациентов с наследственным транстиретиновым амилоидозом (hATTR) с кардиомиопатией (hATTR-CM), также известным как семейная амилоидная кардиомиопатия (FAC);

• вутрисиран (vutrisiran): аналогично ориентирован на терапию транстиретинового амилоидоза, но, в отличие от внутривенного патисирана, назначается подкожно, что удобно для пациентов. Кроме того, вутрисиран характеризуется пролонгированным действием: предположительно, в год понадобятся лишь четыре его инъекции. Появление на рынке состоится ориентировочно в 2021 году;

• лумасиран (lumasiran): терапия первичной гипероксалурии типа 1 (2020 год);

• фитусиран (fitusiran): терапия гемофилии A и B с ингибиторами фактора свертывания крови VIII или IX либо без таковых (2020–2021 гг.), лицензирован «Санофи» (Sanofi);

• инклисиран (inclisiran): терапия гиперхолестеринемии (2020 год). Препарат, две инъекции в год которого обеспечивают мощное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), лицензирован «Зе Медисинс компани» (The Medicines Company) и уже засвидетельствовал впечатляющую результативность;

• цемдисиран (cemdisiran): терапия опосредованных комплементом заболеваний (например, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, IgA-нефропатии), в партнерстве с «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals);

• ALN-AAT02: терапия недостаточности альфа-1-антитрипсина;

• ALN-HBV02 (VIR-2218): терапия хронического инфекционного вирусного гепатита B, в партнерстве с «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology);

• ALN-AGT: терапия гипертонии.

Если ранее «Алнайлам» рассчитывала каждый год запускать клинические исследования одного-двух новых препаратов-кандидатов, то сейчас, благодаря крупным инвестициям «Ридженерон», начатым в апреле 2019 года, их количество выросло до двух-четырех. При этом спектр заболеваний расширился за счет неврологических и офтальмологических патологий.