«Ксофлюза» (Xofluza, балоксавир марбоксил) отныне можно применять для профилактики заражения вирусом гриппа у лиц 12 лет и старше, если они находились в контакте с уже инфицированными.
Разрешение, полученное «Дженентек» (Genentech) в составе «Рош» (Roche), выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
«Ксофлюза» уже одобрен для лечения острой неосложенной инфекции гриппа у пациентов 12 лет и старше, симптомы заболевания которых отмечаются на протяжении не более 48 часов и которые либо не имеют других заболеваний, либо подвержены высокому риску развития связанных с гриппом осложнений. Среди факторов риска: астма, хроническое заболевание легких, сахарный диабет, болезнь сердца, морбидное ожирение, возраст 65 лет и старше.
- Для справки: в Японии, где «Ксофлюза» дебютировал первым, он разрешен для лечения гриппа у пациентов любого возраста.
В сентябре 2020 года «Ксофлюза» обзавелся государственной регистрацией в России — цена еще не объявлена. В середине ноября 2020 года консультативный комитет (CHMP) при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) рекомендовал «Ксофлюзу» к одобрению.
Важность профилактики гриппа
Домашние хозяйства и места, где люди находятся в тесном контакте друг с другом, такие как общежития, офисы, учебные и общественные учреждения, являются ключевыми пунктами сезонной и пандемической передачи вируса гриппа. Так, школьники зачастую приносят вирус домой, заражая младших братьев и сестер и пожилых родственников — людей из группы риска развития серьезных осложнений гриппа. Соблюдение профилактических мер вроде мытья рук и ношения маски на лице доказанно снижает вероятность передачи вируса гриппа. Однако всё это работает лишь в теории — на практике мы сталкиваемся с попустительством, снисходительностью, да и попросту наплевательским отношением к окружающим в задаче предупреждения гриппа.
«Ксофлюза»: балоксавир марбоксил защитит от гриппа
Проведенное в Японии клиническое исследование BLOCKSTONE (JapicCTI-184180) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) оценило пригодность «Ксофлюзы» в задаче профилактики сезонного гриппа. Необходимо было выяснить, по силам ли балоксавиру марбоксилу, одобренному в терапии гриппа, наделить эффективной защитой от заражения лиц, совместно проживающих (например, в одной семье или доме) с уже инфицированными. Другими словами, был поставлен вопрос: есть ли смысл в профилактическом назначении «Ксофлюзы» членам семьи, когда кто-то из них уже заболел?
Среди требований к участникам: заболевшие гриппом должны были испытывать симптомы на протяжении не более 48 часов, тогда как здоровые (без гриппозной симптоматики и повышенной температуры тела) должны были находиться в контакте с зараженными в течении 48 часов и дольше.
Исследование охватило 749 взрослых и детей, проживающих совместно с другими людьми, инфицированными гриппом, диагноз которого был подтвержден экспресс-тестом. Первичной конечной точкой была установлена пропорция испытуемых, оказавшихся в клиническом статусе зараженных вирусом гриппа (с лабораторным подтверждением такового) и проявляющих лихорадочное состояние (подмышечная температура ≥ 37,5 °C) и минимум один респираторный симптом (в умеренной или тяжелой форме), — в течение 10-дневного наблюдательного периода после приема одной дозы балоксавира марбоксила или плацебо.
По итогам продемонстрировано, что, если превентивно принять «Ксофлюзу», риск заражения гриппом снизится на статистически значимых 86% (отношение рисков [HR] 0,14 [95% ДИ: 0,06–0,30]; p<0,001): в группе профилактического назначения балоксавира марбоксила частота заражения составила 1,9% — против 13,6% среди получавших плацебо.
- К слову, большинство участников (72,5%) приняли профилактическую дозу балоксавира марбоксила в течение 24 часов после появления симптомов гриппа у домочадцев или сожителей.
Анализ подгрупп участников выявил следующие результаты:
- Эффективность защиты «Ксофлюзой» не зависела от подтипа вируса гриппа A: при инфекции A/H1N1pdm заболеваемость оказалась равной 1,1% против 10,6% (p=0,0023), при A/H3 — 2,8% против 17,5% (p<0,0001).
- В популяции с высоким риском гриппозных осложнений заболеваемость вышла к 2,2% против 15,4% — риск подхватить инфлюэнцу упал на 87% (HR 0,13 [95% ДИ: 0,02–0,94]; p=0,0435).
- Среди детей младше 12 лет заболеваемость получилась равной 4,2% против 15,5%, что эквивалентно 73-процентному снижению вероятности заразиться гриппом (HR 0,27 [95% ДИ: 0,08–0,90]; p=0,0339).
- Среди лиц от 12 лет и старше инфекция гриппа развилась у 1,3% против 13,2% — «Ксофлюза» уменьшил риск заразиться на 90% (HR 0,10 [95% ДИ: 0,04–0,28]).
- «Ксофлюза» сработал без оглядки на статус вакцинирования: среди ранее получивших противогриппозную вакцину пропорция инфицированных составила 2,3% против 16,9% (p=0,0069), среди невакцинированных — 1,6% против 12,0% (p=0,0002). Важность этого наблюдения неоспорима, ведь эффективность противогриппозных вакцин решительно недостаточна: за минувшие 10 лет она варьировала от 19% до 60% — с усредненным показателем в скромных 44%.
- Даже в случае отсутствия заявленного симптомокомплекса гриппа (то есть либо только лихорадка, либо только один или несколько респираторных симптомов) «Ксофлюза» на 76% снизил риск подхватить инфекцию: заболеваемость 5,3% против 22,4% (p<0,0001).
«Ксофлюза»: механизм действия балоксавира марбоксила
Балоксавир марбоксил (baloxavir marboxil, S-033188), разработанный японской «Сионоги и Ко» (Shionogi & Co.) и лицензированный «Рош», представляет собой пролекарство, которое in vivo превращается в балоксавир — ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы, специфического для вируса гриппа фермента в его РНК-полимеразном комплексе, требуемого для вирусной транскрипции.
В отличие от ингибиторов нейраминидазы, таких как «Тамифлю» (Tamiflu, осельтамивир), «Реленза» (Relenza, занамавир), «Рапиваб» (Rapivab, перамивир) и «Инавир» (Inavir, ланинамивир), которые препятствуют откреплению вирионов от поверхности инфицированных клеток, тем самым ограничивая распространение инфекции по организму, балоксавир марбоксил подавляет репликацию вируса гриппа. Лекарственное соединение ингибирует инициацию синтеза матричной РНК (мРНК) — первый этап пролиферации вируса после его попадания в клетку, в результате чего становится невозможным образовывать белки, необходимые для формирования вирусной частицы.
Ключевая особенность «Ксофлюзы» заключена в его способности останавливать вирусовыделение в течение 24 часов. Другими словами, буквально за сутки инфицированный перестает заражать гриппом других.
- Для сравнения: если грипп не лечить, заболевший будет распространять заразу еще трое суток (после появления у него первых симптомов болезни), а если назначать осельтамивир — двое суток.
- Через 1 день после приема 40-мг дозы балоксавира марбоксила медианное снижение вирусного титра в мазке из носоглотки составило 4,5 log10 TCID50/мл (количество инфекционного агента, заражающего 50% клеточной культуры). Или, что более понятно, вирусная нагрузка уменьшилась почти в 32 тыс. раз.
Следует понимать, что с точки зрения внешних проявлений инфекции (кашель, боль в горле, головная боль, заложенность носа, лихорадка или озноб, боль в мышцах или суставах, усталость) балоксавир марбоксил относительно неспешно избавляет от симптомов гриппа: болеть придется не неделю, как раньше, а пять или шесть дней.
«Ксофлюза»: горечь сладкой конфеты
Несмотря на тот факт, что защитный эффект «Ксофлюзы» среди детей младше 12 лет получился статистически значимым (p=0,0339), верхняя граница доверительного интервала всё же высока (95% ДИ: 0,08–0,90), чтобы смело утверждать о профилактической пригодности балоксавира марбоксила в этой высокорисковой популяции. Как видим, регулятор исключил ее из возрастных условий в показании к применению препарата.
Более того,«Рош» обошла стороной вопрос результатов с более детальной разбивкой по возрасту. Опять же, большинство (75% препарат, 71% плацебо) испытуемых находились в возрасте 20–64 лет. На долю детей и пожилых (65 лет и старше) пришлось относительно немного.
И потому, очевидно, «Ксофлюза» хорошо защищает общую популяцию. Маленьких детей и стариков, увы, не спасти: их иммунная система еще (или уже) не столь специфична. Во всяком случае это следует из собранных на сегодня данных.
- Согласно Японской ассоциации инфекционных болезней (JAID), в настоящее время нет надежных доказательств, которые позволили бы рекомендовать «Ксофлюзу» подросткам и молодым людям — лицам в возрасте 12–19 лет. JAID также не настаивает на моноприменении «Ксофлюзы» среди пациентов с ослабленной иммунной системой или тяжелым гриппом. Японское педиатрическое общество (JPS) не рекомендует «Ксофлюзу» детям до 12 лет ввиду того, что, во-первых, недостаточно подтверждающих клинических данных и, во-вторых, велик риск появления резистентных к балоксавиру марбоксилу штаммов вируса гриппа.
Тем не менее швейцарский фармацевтический гигант сдаваться не намерен. Продолжаются клинические испытания балоксавира марбоксила среди педиатрической популяции: младенцев до года и детей в возрасте от 12 месяцев до 12 лет.
«Ксофлюза»: что дальше
«Рош» рассчитывает, что FDA в конечном итоге смилостивится, дозволив лечение и профилактику гриппа при помощи «Ксофлюзы» даже среди самых маленьких пациентов.
Параллельно «Рош» проводит клиническое испытание NCT03969212 фазы III, призванное окончательно прояснить вопрос со способностью балоксавира марбоксила эффективно предупреждать заражение здоровых. В отличие от BLOCKSTONE речь идет о назначении «Ксофлюзы» не здоровым, а уже больным — в течение 48 часов после манифестации симптомов гриппа.
Завершено клиническое исследование NCT03684044 фазы III, которое проверило сочетанное применение балоксавира марбоксила с ингибиторами нейраминидазы (осельтамивир, занамивир или перамивир) в ходе лечения пациентов, госпитализированных с гриппом, протекающим в тяжелой форме. «Ксофлюза» выдавался в усиленной дозе: в 1-й и 4-й день, а также на 7-й день, если не было отмечено улучшения клинического статуса.
Если у «Ксофлюзы» всё получится, «Рош», как мы предполагаем, запустит маркетинговую кампанию под слоганами «Защити беззащитных от заражения» или «Защищаясь сам, оберегаешь других».
Лечение и профилактика гриппа в России
В России агрессивно продвигается и насаждается потрясающий ассортимент самых различных противогриппозных препаратов (в том числе гомеопатических и растительного происхождения), для которых нет никакой надежной доказательной базы их безоговорочной эффективности и безопасности. Результаты клинических испытаний (если таковые вообще проводились) русских медикаментов от гриппа не удовлетворяют принципам и канонам доказательной медицины — «золотого стандарта» международной медицинской и фармакологической науки. Более того, некоторые из весьма спорных лекарственных средств включены в официальные клинические рекомендации Минздрава, хотя, впрочем, и снабжены пометкой, что искомые экземплификанты не входят в международные протоколы лечения и профилактики гриппа.
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Ксофлюза» (Xofluza, балоксавир марбоксил) в США. [PDF]
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Ксофлюза» (Xofluza, балоксавир марбоксил) в России. [PDF]
Baloxavir Marboxil for Prophylaxis against Influenza in Household Contacts // N Engl J Med. 2020 Jul 23;383(4):309-320. [PDF]
Supplement to: Ikematsu H, Hayden FG, Kawaguchi K, et al. Baloxavir marboxil for prophylaxis against influenza in household contacts. [PDF]
Protocol for: Ikematsu H, Hayden FG, Kawaguchi K, et al. Baloxavir marboxil for prophylaxis against influenza in household contacts. [PDF]
