«Зепосиа» (Zeposia, озанимод) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии умеренно-тяжелого язвенного колита в активной форме у взрослых.

Регуляторное разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

Вердикт Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) ожидается во второй половине 2021 года.

«Зепосиа» дебютировал в марте 2020 года: для терапии взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром (CIS), рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS) в активной форме.

«Зепосиа» продвигается «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), которая завладела этим препаратом в ходе поглощения «Селджен» (Celgene).

Озанимод продолжает проходить итоговую клиническую проверку своей пригодности для лечения болезни Крона.

 

Почему нужны новые лекарства против язвенного колита?

Язвенный колит — это хроническое заболевание с прогрессирующим и инвалидизирующим течением. Дисрегуляция иммунного ответа у генетически предрасположенных людей считается ключевым компонентом развития и прогрессирования воспалительных заболеваний кишечника. Это привело к разработке терапии, направленной на иммунные аномалии. Первыми такими препаратами стали блокаторы фактора некроза опухоли (TNF) [инфликсимаб, адалимумаб и голимумаб], которые позволили достичь эффективного контроля над язвенным колитом за счет подавления системного и кишечного воспаления. Однако до 30% пациентов не отвечают на TNF-блокаторы и до 40% больных со временем теряют ответ — из-за иммуногенности, побочных эффектов, различий в экспрессии генов или воспаления, не связанного с TNF.

По итогам в клиническую практику были включены препараты, нацеленные на иные механизмы иммунных нарушений: например, антиинтегриновые агенты [ведолизумаб], модуляторы сигнального пути интерлейкина 23 (IL-23) и T-хелперов 17 (Th17) [устекинумаб], ингибиторы Янус-киназ (JAK) [тофацитиниб].

Но и здесь не всегда удается достичь долгосрочной ремиссии. Рецидив язвенного колита предполагает увеличение дозы препарата, переключение на альтернативное лекарство из того же класса, переход на препарат из другого класса. Как видим, лекарственный арсенал для борьбы с язвенным колитом совсем небогат.

 

«Зепосиа»: механизм действия озанимода

Озанимод (ozanimod, RPC1063) — пероральный низкомолекулярный избирательный агонист рецепторов 1 и 5 сфингозин-1-фосфата (S1PR1 и S1PR5). Иммуномодулирующий механизм действия озанимода обусловлен интернализацией S1P-рецепторов с их последующей деградацией (функциональный антагонизм) в убиквитин-протеасомном метаболическом пути. Это приводит к сдерживанию миграции определенного подтипа активированных лимфоцитов (T-хелперов CD4+ CCR7+ и T-киллеров CD8+ CCR7+) из лимфоидной ткани к местам воспаления. При этом сохраняется целостность иммунологического надзора над инфекциями и опухолями, так как S1P-сигнализация не затрагивает подмножество лимфоцитов, которые не мигрируют через лимфоидную ткань.

 

«Зепосиа»: эффективность озанимода в лечении язвенного колита

Клиническое исследование TRUE NORTH (NCT02435992) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=645) с эндоскопически подтвержденным диагнозом язвенного колита в активной форме, протекающим с умеренно-тяжелой степенью выраженности. Под последней понимался трехкомпонентный общий балл клиники Мейо в пределах 6–12, включавший эндоскопический подбалл ≥ 2, подбалл ректальных кровотечений ≥ 1, подбалл частоты актов дефекации ≥ 1.

Язвенный колит участников должен был характеризоваться недостаточным ответом или непереносимостью таких классов лекарственных средств, как пероральные аминосалицилаты, кортикостероиды, иммуномодуляторы (например, меркаптопурин и азатиоприн), биологические агенты (например, TNF-блокаторы и/или ведолизумаб).

До набора в исследование участники должны были придерживаться стабильной терапии пероральными аминосалицилатами и/или кортикостероидами (преднизон в дозе максимум 20 мг/день или мультиматриксный будесонид). С началом испытания указанные препараты отменялись.

Исследование было разнесено на два этапа: 10-недельная индукционная терапия, по завершении которой ответившие на лечение переходили к ослепленной 42-недельной поддерживающей терапии. Пациентов без ответа на лечение переводили в открытую группу поддерживающей терапии, в которой всем назначали только озанимод.

Первичная конечная точка была установлена пропорцией испытуемых, вышедших к клинической ремиссии, заявленной композитным клиническим и эндоскопическим баллом (на основе трехкомпонентного балла клиники Мейо): отсутствии ректальных кровотечений, подбалл частоты актов дефекации ≤ 1 (с уменьшением их абсолютного числа на ≥ 1), эндоскопический подбалл ≤ 1 (без контактной кровоточивости слизистой).

Среди вторичных конечных точек:

  • клинический ответ: снижение общего трехкомпонентного балла клиники Мейо на ≥ 2 и ≥ 35%, снижение подбалла ректальных кровотечений на ≥ 1 или абсолютного их числа до ≤ 1;
  • эндоскопическое улучшение: эндоскопический подбалл ≤ 1, причем без контактной кровоточивости слизистой;
  • заживление слизистой: эндоскопическое улучшение на фоне гистологической ремиссии — отсутствие нейтрофилов в эпителиальных криптах или собственной пластинке слизистой оболочки, не повышенное число эозинофилов, отсутствие деформации крипт, отсутствие эрозий, изъязвлений или грануляционной ткани;
  • гистологическая ремиссия: ≤ 2,0 балла по шкале Гебса (Geboes), которая имеет 6 градаций: 0 — только структурные изменения, 1 — хронический воспалительный инфильтрат, 2A — эозинофилы в собственной пластинке, 2B — нейтрофилы в собственной пластинке, 3 — нейтрофилы в эпителии, 4 — разрушение крипт, 5 — эрозии или изъязвления.

 

Индукционный этап: 10 недель лечения

Группа озанимода превзошла группу плацебо в задаче выхода к первичной конечной точке — клинической ремиссии язвенного колита: таковая была засвидетельствована для 18,4% участников против 6,0% (p<0,0001). Разница составила 12,4% (95% ДИ: 7,5–17,2); p<0,0001.

Терапевтическая эффективность зависела от того, проходили ли уже пациенты лечение блокаторами фактора некроза опухоли (TNF). Пропорция, достигших клинической ремиссии, была выше среди тех, кто ранее не получал данный класс препаратов (22,1% против 6,6%), чем среди тех, кто прежде проходил курс TNF-блокаторов (10,0% против 4,6%; p=0,195).

В группе озанимода была подтверждена статистически значимая разница по всем вторичным конечным точкам:

  • клинический ответ: 47,8% — против 25,9% (p<0,0001);
  • эндоскопическое улучшение: 27,3% — против 11,6% (p<0,0001);
  • заживление слизистой: 12,6% — против 3,7% (p<0,001);
  • гистологическая ремиссия (p<0,001): 18,2% — против 7,4% [≤ 2,0 балла по шкале Гебса], 34,7% — против 18,5% [≤ 3,1 балла], 26,3% — против 11,1% [≤ 1,1 балла].

В любом случае озанимод сработал лучше среди пациентов, прежде не получавших TNF-блокаторы.

«Зепосиа»: новое лекарство от язвенного колита

«Мосмедпрепараты»

 

Поддерживающий этап: 52 недели лечения

Назначение озанимода обеспечило выход к клинической ремиссии язвенного колита среди 37,0% испытуемых — против 18,5% в группе плацебо (p<0,0001).

При этом сохраненная ремиссия — та, которая зафиксировалась после 10-недельного курса лечения, и затем оставалась по прошествии еще 42 недель терапии, — отмечена у 51,9% больных против 29,3% (p=0,0047).

Статус клинической ремиссии язвенного колита без сопутствующего применения кортикостероидов (без их использования на протяжении не менее чем 12 недель) оказался справедливым для 31,7% пациентов, придерживающихся терапии озанимодом, — против 16,7% в контрольной группе (p<0,001).

Статус устойчивой ремиссии язвенного колита — ремиссия по прошествии 10 и 52 недель лечения среди всех испытуемых, перешедших к поддерживающему этапу терапии, — продемонстрирован у 17,8% против 9,7% (p=0,003).

Группа озанимода подтвердила выход ко всем вторичным конечным точкам:

  • клинический ответ: 60,0% — против 41,0% (p<0,0001);
  • эндоскопическое улучшение: 45,7% — против 26,4% (p<0,001);
  • заживление слизистой: 29,6% — против 14,1% (p<0,001).
  • гистологическая ремиссия (p<0,001): 33,5% — против 16,3% [≤ 2,0 балла по шкале Гебса], 49,1% — против 26,4% [≤ 3,1 балла], 42,2% — против 22,5% [≤ 1,1 балла].

При любом раскладе успешность лечения язвенного колита при помощи озанимода зависела от статуса предшествовавшего назначения TNF-блокаторов: если такие препараты прежде назначались, ответ на терапию был хуже.

«Зепосиа»: новое лекарство от язвенного колита

 

«Зепосиа»: безопасность озанимода в лечении язвенного колита

На индукционном этапе лечения язвенного колита наиболее распространенными побочными реакциями в ответ на назначение озанимода были следующие: анемия (у 4,2% пациентов — против 5,6% в группе плацебо), назофарингит (3,5% против 1,4%), головная боль (3,3% против 1,9%).

На поддерживающем этапе профиль безопасности выглядел так: повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) [4,8% против 0,4%; без серьезных событий], головная боль (3,5% против 0,4%).

Объединенный анализ двух этапов выявил следующие частоты неблагоприятных побочных реакций: рост печеночных ферментов (11% против 2%), головная боль (5% против < 1%), инфекции верхних дыхательных путей (5% против 4%), пирексия (3% против 2%), тошнота (3% против 2%), артралгия (3% против 1%).

 

«Зепосиа»: эффективность и безопасность озанимода при длительном лечении язвенного колита

Долгосрочное наблюдение за участниками клинического исследования TOUCHSTONE (NCT01647516) фазы II (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового, международного) продемонстрировало, что многолетнее (200 недель, или почти 4 года) непрерывное применение озанимода в ходе лечения умеренно-тяжелого язвенного колита вывело, согласно строгому анализу данных, 41,2% и 36,5% пациентов соответственно к клиническому ответу и клинической ремиссии заболевания.

Среди самых частых негативных событий длительного назначения озанимода: язвенный колит (у 6,5% пациентов), гипертензия (5,9%), инфекции верхних дыхательных путей (5,9%), рост уровня гамма-глутамилтрансферазы (5,3%), анемия (4,7%), боль в спине (4,1%), назофарингит (4,1%), головная боль (4,1%).

 

«Зепосиа»: рыночные перспективы озанимода

Согласно оценкам Evaluate Pharma, подключение к озанимоду пациентов с язвенным колитом позволит «Бристол-Майерс Сквибб» заработать 1,4 млрд долларов в 2026 году. И, как утверждается, объем реализации озанимода по данному показанию окажется приблизительно втрое больше, чем для терапии рассеянного склероза.

Тем временем «ЭббВи» (AbbVie) готовится к расширению списка показаний для своего препарата «Ринвок» (Rinvoq, упадацитиниб) — ингибитора Янус-киназы 1 (JAK1), дебютировавшего в августе 2019 года для лечения умеренно-тяжелого ревматоидного артрита. Считается, что упадацитиниб весьма быстро станет бестселлером, заняв позицию лидера в терапии язвенного колита: в 2026 году спрос на него превысит 5 млрд долларов. Оно и понятно, ведь пероральный упадацитиниб, судя по данным 8-недельного индукционного периода клинических испытаний U-ACHIEVE (NCT02819635) и U-ACCOMPLISH (NCT03653026) фазы III, показал приличную результативность лечения без каких-либо новых сигналов безопасности.

Тем не менее назначение любых препаратов из класса JAK-ингибиторов сопровождается токсичностью, изредка серьезного характера. И потому ситуация с упадацитинибом окончательно прояснится по мере готовности результатов долгосрочной проверки этого препарата в рамках NCT03006068. Даром что ли «Зелджанс»/«Яквинус» (Xeljanz/Jakvinus, тофацитиниб), ингибитор Янус-киназ 1, 2 и 3 (JAK1, JAK2 и JAK3) авторства «Пфайзер» (Pfizer), в феврале 2021 года столкнулся с предупреждением FDA относительно повышенного риска развития серьезных сердечно-сосудистых проблем и онкологических заболеваний.

«ЭббВи» делает ставку на «Ринвок» против язвенного колита во многом потому, что ее бестселлер «Хумира» (Humira, адалимумаб), блокатор TNF, теряет патентную защиту, которая в США, главном рынке сбыта любой фармацевтической продукции, исчезнет в 2023 году. В Европе биосимиляры адалимумаба начали появляться еще в 2017-м.

Попутно ослабится интерес к «Энтивио» (Entyvio, ведолизумаб), моноклональному антителу, связывающему α4β7-интегрин, которое продвигает «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical). И, напротив, вырастут продажи «Стелары» (Stelara, устекинумаба), моноклонального антитела против интерлейкина 12 (IL-12) и интерлейкина 23 (IL-23), которым занимается «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson).

В 2026 году мировой рынок терапии язвенного колита составит 12,8 млрд долларов.

Следует понимать, что предсказать, насколько хорошо на лечение язвенного колита тем или иным препаратом ответит конкретный пациент, невозможно. И потому нельзя сравнивать эффективность терапии этого заболевания различными лекарствами. Так, например, прямое сравнение ведолизумаба с адалимумабом установило, что первый вывел к клинической ремиссии большую пропорцию пациентов, чем второй. Однако ведолизумаб хуже справился с задачей избавления от пероральных кортикостероидов.

Озанимод привлекателен тем, что, во-первых, сделан в удобной пероральной рецептуре и, во-вторых, относится к иному классу лекарственных препаратов, чем все существовавшие до него. Если говорить об эффективности лечения язвенного колита при помощи «Зепосии», в индукционном периоде терапии он вывел к клинической ремиссии 12% пациентов (относительно плацебо — здесь и далее) — против 10–13% в случае «Зелджанса»/«Яквинуса», 12% «Стелары», 12% «Энтивио», 7% «Хумиры». В поддерживающем периоде «Зепосиа» обеспечил статус клинической ремиссии не на столь хорошем уровне, как другие препараты: для 19% пациентов — против 23–30% в случае «Зелджанса»/«Яквинуса», 19% «Стелары», 26% «Энтивио», 9% «Хумиры».

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.