«Кесимпта» / «Бонспри»: новое высокоэффективное лекарство от рассеянного склероза

Главное

«Кесимпта» (Kesimpta, офатумумаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с редицивирующими формами рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром (CIS), рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS) в активной форме.

«Кесимпта», предложенный «Новартис» (Novartis), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в августе 2020 года.

Маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) получено в марте 2021 года: «Кесимпта» предназначен для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза с активным заболеванием согласно клиническому течению и МРТ-изображениям.

В конце октября 2022 года Министерство здравоохранения России выдало регистрационное удостоверение препарату «Бонспри» (Bonspri, офатумумаб), который предназначен для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза с признаками активности заболевания по данным клинического обследования или данным визуализирующих методов обследования.

«Кесимпта» / «Бонспри» — препарат, изменяющий течение рассеянного склероза (ПИТРС), и прямой конкурент «Окревуса» (Ocrevus, окрелизумаб), бестселлера «Рош» (Roche).

Основное отличие офатумумаба от окрелизумаба состоит в способе и схеме применения. Если «Окревус» назначается в стационарных условиях внутривенными инфузиями (каждые 6 месяцев — после двух нагрузочных доз с промежутком в 2 недели между ними), то «Кесимпта» / «Бонспри» вводится в домашних условиях самим пациентом подкожными инъекциями (каждые 4 недели — после трех нагрузочных доз с промежутком в 1 неделю между ними). Кроме того, вливание «Окревуса» требует определенной премедикации, включающей кортикостероид, антигистаминный и жаропонижающий препараты.

 

«Кесимпта» / «Бонспри» против рассеянного склероза: механизм действия офатумумаба

Существует множество непреложных свидетельств о существенном вкладе B-клеток как в регуляцию нормального аутоиммунитета, так и в патогенез иммуноопосредованных заболеваний, включая рассеянный склероз. В случае последнего профиль B-клеток смещен в сторону провоспалительного фенотипа, притом что они содействуют прогрессированию рассеянного склероза посредством ряда механизмов, как то: продуцирование антител, презентация антигенов, стимуляция и активация T-клеток, побуждение аутопролиферации направляющихся в головной мозг аутореактивных CD4⁺ T-клеток, выработка провоспалительных цитокинов, а также формирование эктопических менингеальных герминативных центров, управляющих корковой патологией и способствующих неврологической инвалидизации.

Офатумумаб (ofatumumab) — полностью человеческое моноклональное антитело против поверхностного антигена CD20, который экспрессирует на B-клетках на всех стадиях их развития (кроме первой и последней), при этом уровень его экспрессии постепенно нарастает по мере созревания B-клеток. Офатумумаб связывается с CD20, тем самым активируя иммунную систему, осуществляющую лизис B-клеток, — путем комплементозависимой цитотоксичности (CDC), антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и фагоцитоза. Результирующее истощение пула B-клеток оказывает должный терапевтический эффект при рассеянном склерозе.

Следует понимать, что офатумумаб — вовсе не новое лекарственное средство: швейцарский фармгигант коммерциализировал «Арзерра» (Arzerra, офатумумаб) еще в октябре 2009 года, когда было получено разрешение FDA на его применение в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза. В январе 2018 года «Новартис» изъяла «Арзерра» из продажи всех стран за исключением США, посчитав спрос на него недостаточным ввиду сильного давления со стороны других куда более эффективных лекарственных средств против хронического лимфолейкоза.

Определенная параллель между офатумумабом и окрелизумабом очевидна: препарат авторства «Рош» является модифицированной версией «Ритуксана»/«Мабтеры» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб), который дозволен в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза, неходжкинских лимфом и ряда аутоиммунных патологий, и который до дебюта «Окревуса» вовсю применялся вне инструкции при рассеянном склерозе.

«Новартис» получила права на офатумумаб против онкологических заболеваний в ходе сложного обмена активами с «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) в 2014 году. Первая за 16 млрд долларов купила у второй онкологический бизнес и за за 7,1 млрд долларов продала ей портфель вакцин (кроме противогриппозных); безрецептурная деятельность предприятий была объединена.

Позже фармгигант из Базеля выкупил права на все другие потенциальные показания применимости офатумумаба: за 1,034 млрд долларов плюс 12-процентное роялти от реализации препарата в терапии аутоиммунных заболеваний. «Новартис» также будет отдавать 10-процентное роялти датской «Дженмаб» (Genmab), оригинатору офатумумаба.

 

«Кесимпта» / «Бонспри» против рассеянного склероза: терапевтическая эффективность офатумумаба

Эффективность офатумумаба в лечении рецидивирующих форм рассеянного склероза (RMS) была изучена в двух идентичных клинических испытаниях ASCLEPIOS I (NCT02792218) и ASCLEPIOS II (NCT02792231) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, международных) среди взрослых (18–55 лет) пациентов (n=1881) с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом в активной форме.

Среди основных требований к участникам: либо как минимум один рецидив в предшествовавшем году, либо хотя бы два рецидива за минувших пару лет, либо наличие очагов воспаления головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием в предшествовавшем году; балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) в пределах 0–5,5.

Сравнение проводилось с пероральным «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид), ПИТРС производства «Санофи» (Sanofi). Максимальная продолжительность исследований — 30 месяцев.

В обоих исследованиях группы офатумумаба вышли к первичной конечной точке, продемонстрировав статистически и клинически значимое уменьшение частоты рецидивов в пересчете на год (ARR): до 0,11 и 0,10 — против 0,22 и 0,25 в группах терифлуномида. Относительное снижение ARR составило 50,5% (отношение рисков [HR] 0,495 [95% ДИ: 0,374–0,654]; p<0,001) и 58,8% (HR 0,415 [95% ДИ: 0,308–0,559]; p<0,001).

Офатумумаб обеспечил относительное снижение риска подтвержденного прогрессирования инвалидизации (CDP), под которым понимался рост балла EDSS на ≥1,5; ≥1 или ≥0,5 пункта (соответственно среди тех испытуемых, исходный балл EDSS которых составлял 0; 1–5 или ≥5,5 пункта), сохранявшийся на протяжении 3 и 6 месяцев лечения: на 34,4% (HR 0,656 [95% ДИ: 0,499–0,862]; p=0,002) и 32,5% (HR 0,675 [95% ДИ: 0,498–0,916]; p=0,012).

В группах препарата «Кесимпта» / «Бонспри» выявлены повышенные на 35,2% шансы к улучшению статуса инвалидизации (CDI), в данном случае заявленного снижением балла EDSS, сохранявшимся на протяжении 6 месяцев лечения. К этому показателю вышли 11,0% пациентов — против 8,1% в группах «Абаджио» . Впрочем, статистически достоверной эту разница назвать нельзя (HR 1,352 [95% ДИ: 0,950–1,924]; p=0,094).

Зафиксировано 97,5- и 93,8-процентное устранение очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием (они отражают наличие процесса активного воспаления) — относительно терифлуномида (p<0,001).

Офатумумаб на относительных 82,0% и 84,5% (p<0,001) уменьшил число новых или увеличивающихся очагов поражения головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях (они свидетельствуют о демиелинизации).

 

«Кесимпта» / «Бонспри» против рассеянного склероза: безопасность офатумумаба

Наиболее распространенные побочные реакции на назначение офатумумаба в сравнении с терифлуномидом следующие: инфекции верхних дыхательных путей (39% против 38%), системные реакции после инъекции (21% против 13%), головная боль (13% против 12%), местные реакции после инъекции (11% против 6%), инфекции мочевыводящих путей (10% против 8%), боль в спине (8% против 6%), снижение иммуноглобулина M в крови (6% против 2%).

В инструкции по медицинскому применению препарата «Кесимпта» / «Бонспри» дается указание на необходимость отслеживания двух серьезных событий: реактивации вирусного гепатита B и развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии как оппортунистической инфекции головного мозга, вызванной вирусом JC. Нет, случаев таких негативных явлений в ходе клинических испытаний «Кесимпта» / «Бонспри» не зафиксировано. Однако пациенты с ними сталкивались в ходе применения офатумумаба для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (в повышенных дозах, чем при терапии рассеянного склероза, но коротким курсом); они также отмечались среди пациентов, получавших другие моноклональные антитела против CD20.

Так, на дату марта 2022 года было зарегистрировано 12 случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии среди пациентов с рассеянным склерозом, проходящих лечение «Окревусом». При этом 9 из этих случаев были зафиксированы у больных с антителами против вируса JC, которые ранее получали «Тизабри» (Tysabri, натализумаб), один — у человека, прежде принимавшего «Гилению» (Gilenya, финголимод), еще два — у пациентов, которым ранее не назначали какого-либо ПИТРС.

 

«Кесимпта» / «Бонспри» для лечения рассеянного склероза: что дальше

«Новартис» продолжает проводить множество клинических испытаний, проверяющих пригодность офатумумаба в лечении рецидивирующих форм рассеянного склероза:

ALITHIOS (NCT03650114) фазы III. Изучение безопасности и эффективности офатумумаба в долгосрочном периоде лечения (до 5 лет). Параллельно оцениваются эффекты офатумумаба на антительный ответ после введения вакцин против столбняка, пневмонии, гриппа. Такая проверка нужна, ведь в клиническом испытании VELOCE (NCT02545868) фазы III «Рош» установила, что у пациентов с рассеянным склерозом, находящихся на терапии окрелизумабом, гуморальный ответ на неживые вакцины ослаблен, хотя можно ожидать, что он всё же проявит свои защитные свойства.

STHENOS (NCT04788615) фазы III. Сравнение офатумумаба с платформенными препаратами первой линии, которые прежде нелечившие рассеянный склероз пациенты могут принимать самостоятельно: «Копаксоном» (Copaxone, глатирамера ацетат), «Текфидерой» (Tecfidera, диметилфумарат), «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) или интерфероном.

ARTIOS (NCT04353492) фазы III. Оценка эффективности офатумумаба среди пациентов с рассеянным склерозом, которые проходят терапию пероральными ПИТРС — «Гиленией» (Gilenya, финголимод) или «Текфидерой» (Tecfidera, диметилфумарат), — но решили от них отказаться ввиду рецидива заболевания.

OLIKOS (NCT04486716) фазы III. Оценка эффективности лечения пациентов, прежде получавших анти-CD20-терапию внутривенным окрелизумабом или ритуксимабом, а затем перешедших на терапию при помощи подкожного офатумумаба.

KYRIOS (NCT04869358) фазы IV. Изучение иммунного ответа среди пациентов, которые получили мРНК-вакцину против COVID-19 и которые еще не приступили к терапии рассеянного склероза офатумумабом или уже ей следуют. Параллельно организованы еще два испытания, NCT04878211 и NCT04847596, призванные разобраться с иммунным ответом при вакцинировании против SARS-CoV-2.

NCT04667117 фазы IV. Необходимо выяснить, располагают ли пациенты, собирающиеся или уже придерживающиеся терапии рассеянного склероза офатумумабом, адекватным иммунным гуморальным ответом на сезонную вакцину от гриппа.

TIMIOS (NCT04676555). Поставлена задача прояснить экономическую картину затрат на «Кесимпта» / «Бонспри» и «Окревус». Для этого будут выявлены те прямые расходы, которые несут системы здравоохранения США, Великобритании и Австралии и которые связаны со временем, требуемым на подготовку и введение этих препаратов с последующим наблюдением за пациентами, а также с ресурсами, необходимыми для купирования побочных эффектов. Будут установлены непрямые расходы, относящиеся к нарушению трудоспособности пациентов.

 

«Кесимпта» / «Бонспри» против рассеянного склероза: рыночная обстановка

«Кесимпта» / «Бонспри», как говорилось в самом начале, занял позицию прямого соперничества с «Окревусом», который первым среди анти-CD20-препаратов вышел на рынок рассеянного склероза.

«Окревус», одобренный FDA в конце марта 2017 года, мгновенно стал бестселлером: он заработал 869 млн, 2,35 млрд, 3,71 млрд, 4,33 млрд и 5,06 млрд швейцарских франков — соответственно в период 2017–2021 гг. Курс франка относительно стабилен, колеблясь в пределах 0,9–1,1 за доллар.

Высочайший спрос на окрелизумаб понятен, ведь «Окревус» решительно превосходит расхожую платформенную интерфероновую терапию, благотворно влияет на когнитивные функции, уменьшает повреждение тканей головного мозга, сдерживает активность и прогрессирование рассеянного склероза, да и вообще подходит большинству пациентов. Хотя, однако, по-прежнему отсутствуют надежные доказательства, что окрелизумаб эффективно работает в лечении первично-прогрессирующего рассеянного склероза.

Согласно прогнозам отраслевых экспертов, уже в 2022 году «Кесимпта» / «Бонспри» получит статус бестселлера, перешагнув планку в 1 млрд долларов годовых продаж.

Ставка «Новартис» сделана на инъекционную подкожную рецептуру офатумумаба (кодовое название OMB157): пациенты самостоятельно вводят лекарственный препарат, предложенный в виде удобного автоинъектора. Делать это придется один раз в месяц, тогда как терапия «Окревусом» предполагает его внутривенное вливание один раз в шесть месяцев.

Помимо отсутствия равно как необходимости визита в медицинское учреждение, так и обязательной премедикации (которую, кстати, можно оптимально модифицировать), подкожная рецептура анти-CD20-препарата располагает одним важным преимуществом. Сниженная доза офатумумаба позволяет поставить терапию рассеянного склероза на паузу: например, когда необходимо вылечить какую-либо инфекцию — популяция B-клеток восстановится приблизительно вдвое быстрее по сравнению с окрелизумабом.

 

Лечение рассеянного склероза: «Кесимпта» / «Бонспри» против «Окревуса»

Напрямую сопоставлять эффективность офатумумаба с результативностью окрелизумаба было бы методологически не совсем корректным, поскольку в клинических испытаниях приняли участие, понятное дело, разные пациенты. Хотя, впрочем, учитывая большую выборку больных, охваченных этими исследованиями, сравнение всё же провести можно.

Так, окрелизумаб, проверенный в двух идентичных клинических испытаниях OPERA I (NCT01247324) и OPERA II (NCT01247324) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, международных) среди взрослых пациентов (n=1656) с рецидивирующими формами рассеянного склероза и сравнивавшийся с «Ребифом» (Rebif, интерферон бета-1a) разработки «Мерк КГаА» (Merck KGaA), снизил частоту рецидивов в пересчете на год до 0,156 и 0,155 — относительное уменьшение ARR составило 46% и 47% (p<0,0001).

Другими словами, эффективность лечения рассеянного склероза препаратом «Кесимпта» / «Бонспри» никак не уступает «Окревусу».

Тем временем подтягивается ублитуксимаб (ublituximab), за которым стоит «ТиДжи терапьютикс» (TG Therapeutics). Это моноклональное антитело против CD20, завершившее пару регистрационных клинических испытаний фазы III в сравнении с терифлуномидом, успешно их прошло, добившись снижения показателя ARR до менее чем 0,10. Подробные результаты проверки станут доступны чуть позже.

Ублитуксимаб, как и окрелизумаб, назначается каждые 6 месяцев, но его внутривенные вливания осуществляются быстрее: в течение 1 часа — вместо 3,5 часов (или 2 часов, если ранее на инфузии «Окревуса» не было серьезных побочных реакций).

 

«Кесимпта» / «Бонспри» и ковид: анти-CD20-терапия в условиях пандемии коронавирусной инфекции COVID-19

Есть мнение о потенциальном риске протекания коронавирусной инфекции COVID-19 в более тяжелой форме на фоне анти-CD20-терапии. Так, итальянское ретроспективное исследование 784 человек с рассеянным склерозом и подтвержденным заражением новым коронавирусом SARS-CoV-2 установило, что для следующих курсом окрелизумаба или ритуксимаба отношение шансов (odds ratio, OR) ковида с тяжелым течением составляет 2,59 (p=0,002). Американский реестр COViMS изучил проходящих анти-CD20-лечение 858 пациентов с рассеянным склерозом и ковидом, многопараметрический логистический регрессионный анализ данных которых вывел OR к 2,31 (p<0,002) [LB1242].

Не исключено, моноклональные антитела против CD20, истощающие пул B-лимфоцитов, действительно более чем вдвое повышают вероятность смертельного исхода, реанимационных мероприятий или госпитализации по причине ковида — в сравнении с терапией другими ПИТРС. Однако даже на основе вышеуказанных данных пока рано делать какие-либо однозначные выводы, тем более что выполненный анализ никак не характеризуется наличием надежного деноминатора.

Опять же, интересен случай 51-летней пациентки с рассеянным склерозом, которая на фоне лечения офатумумабом, заразилась SARS-CoV-2, но оставалась в бессимптомном статусе, притом что у нее выработались антивирусные антитела IgM и IgG. Другими словами, вполне возможен эффективный гуморальный ответ на ковидную инфекцию даже при полном отсутствии B-лимфоцитов CD19⁺ в крови.

 

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Бонспри» (Bonspri, офатумумаб) в России. [PDF]

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Кесимпта» (Kesimpta, офатумумаб) в США. [PDF]

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Кесимпта» (Kesimpta, офатумумаб) в Европе. [PDF]

Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):546-557. [источник] [PDF]