Главное
«Сайдера терапьютикс» (Cidara Therapeutics) разработала резафунгин (rezafungin) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения кандидемии и инвазивного кандидоза, а также профилактики инвазивных грибковых инфекций.
В конце июля 2022 года «Сайдера» отправила в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) досье на регистрацию резафунгина для лечения грибковых заболеваний. В конце января 2023 года экспертный комитет при FDA почти единогласно проголосовал за одобрение резафунгина. Регулятор примет решение до конца марта.
Коммерциализацией резафунгина в США займется «Мелинта терапьютикс» (Melinta Therapeutics), которая авансом заплатила 30 млн долларов и должна еще до 430 млн долларов по мере развития проекта плюс роялти от реализации готового препарата.
В конце августа 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) приняло заявку на авторизацию резафунгина.
За пределами Соединенных Штатов и Японии продвижение резафунгина отдано британской «Мундифарма» (Mundipharma), которая выдала авансом 30 млн долларов, внесла в «Сайдера» 9 млн долларов инвестиционного капитала, добавила 42 млн долларов на проведение клинических испытаний и пообещала до 568 млн долларов будущих выплат плюс роялти.
Список возможных брендовых названий резафунгина включает такие торговые марки, как «Резфорзин» (Rezforzin), «Резайо» (Rezzayo), «Энворзо» (Envorzo), «Зулфорз» (Zulforz), «Ксулфорз» (Xulforz).
Олорофим: новый противогрибковый препарат
Олорофим, разрабатываемый F2G и Shionogi & Co., ориентирован на лечение инвазивного аспергиллёза.
Механизм действия резафунгина
Резафунгин (rezafungin, CD101) — противогрибковый лекарственный препарат, относящийся к классу эхинокандинов. Резафунгин классически препятствует синтезу глюканов в клеточной стенке грибов путем ингибирования каталитической субъединицы фермента β-1,3-D-глюкан-синтазы.
Резафунгин представляет собой структурный аналог анидулафунгина (anidulafungin), однако благодаря определенной модификации он наделен фармакокинетикой следующего поколения. Резафунгин характеризуется длительным периодом полувыведения (применяется один раз в неделю), высокой начальной экспозицией в плазме (снижает вероятность развития резистентности в ходе лечения), широким распределением и проникновением в очаги инфекции. [1] [2] [3] [4] [5]
Резафунгин обладает широким спектром активности против Candida spp., Aspergillus spp., включая лекарственно-устойчивые штаммы грибов, а также против Pneumocystis jirovecii. [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17]
«Брексафем»: новое лекарство от молочницы
Scynexis предложила ибрексафунгерп — новый противогрибковый лекарственный препарат.
Клиническая проверка резафунгина
ReSTORE
Клиническое исследование ReSTORE (NCT03667690) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=187) с микологически подтвержденным диагнозом кандидемии или инвазивного кандидоза.
Испытуемым назначали либо внутривенно резафунгин (в нагрузочной дозе 400 мг в первую неделю, затем по 200 мг еженедельно на протяжении до четырех недель), либо внутривенно каспофунгин (в нагрузочной дозе 70 мг в первый день, затем по 50 мг ежедневно сроком до 28 дней). Участники группы каспофунгина по прошествии как минимум трех дней могли переключиться на пероральный флуконазол (6 мг/кг ежедневно).
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией пациентов, скончавшихся по любой причине по прошествии 30 дней (для FDA) и полностью излечившихся (рентгенографическое и микологическое выздоровление) по истечении 14 дней (для EMA).
Показатель смерти по любой причине составил 24% в группе резафунгина — против 21% в группе каспофунгина. Исцелились 59% пациентов — против 61%. Таким образом, лечение резафунгином оказалось не хуже стандартной терапии.
Назначение резафунгина сопровождалось более быстрым достижением положительных исходов. Так, по прошествии 24 часов отсутствие культуры в крови отмечалось у 54% пациентов — против 46%, а по истечении 48 часов — у 74% против 64%. На 5-й день микологическая эрадикация оказалась справедливой для 78% участников — против 69%, а излечение — для 56% против 52%.
Медиана времени, проведенного в отделении интенсивной терапии, составила 5,0 дней в группе резафунгина — против 14,5 дней.
Профиль безопасности резафунгина был в целом аналогичен таковому у каспофунгина.
STRIVE
Клиническое исследование STRIVE (NCT02734862) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) сравнило назначение резафунгина с каспофунгином в ходе лечения взрослых пациентов (n=183) с микологически подтвержденным диагнозом кандидемии или инвазивного кандидоза.
В подгруппе резафунгина, назначаемого по 200 мг еженедельно (нагрузочных 400 мг в первую неделю), выздоровление было обеспечено для 76% пациентов — против 67% в группе каспофунгина. Скончались 4% — против 13%.
ReSPECT
Продолжается клиническое исследование ReSPECT (NCT04368559) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с группой активного сравнения, многоцентровое, международное), которое выясняет, способен ли резафунгин предупредить инвазивные грибковые заболевания (кандидоз, аспергиллёз, пневмоцистоз) у взрослых пациентов (n=462), прошедших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток по причине онкогематологического заболевания или миелодиспластического синдрома.
Испытуемые на протяжении 13 недель получают либо внутривенный резафунгин (в нагрузочной дозе 400 мг в первую неделю, затем по 200 мг еженедельно), либо пероральный флуконазол (по 400 мг ежедневно) или, в случае клинически значимой острой болезни «трансплантат против хозяина», пероральный позаконазол (по 300 мг ежедневно). Группе стандартной профилактической терапии попутно назначают триметоприм с сульфаметоксазолом (по 80/400 мг ежедневно) в целях предупреждения пневмоцистной пневмонии, вызываемой Pneumocystis jirovecii. Кроме того, эта группа может быть переключена на ежедневную внутривенную терапию по выбору исследователя.
«Вивджоа»: первый препарат против хронической молочницы
Отесеконазол предупредит риск рецидивирующего вульвовагинального кандидоза.
Экспертные комментарии
Появление любого нового противогрибкового препарата, равно как антибиотика, принимается медицинским сообществом с большим энтузиазмом. Дело в том, что не так много фармацевтических компаний заняты разработкой подобных лекарственных средств (по причине отсутствия существенных коммерческих перспектив), хотя нужда в них чрезвычайно высока ввиду непрестанно ухудшающейся ситуации с патогенами, устойчивыми к существующему фармакологическому арсеналу.
Инвазивный кандидоз — не исключение. Это тяжелое жизнеугрожающее системное инфекционное заболевание, вызываемое грибами Candida spp., которые поражают кровоток (кандидемия) и/или глубокие либо висцеральные ткани, характеризуется высокой летальностью: умирает 30–60% пациентов. Особенно тяжело приходится госпитализированным больным или с ослабленной иммунной системой. Эхинокандины рекомендованы в качестве первой линии терапии большинства типов инвазивного кандидоза, при этом, однако, провал лечения ввиду лекарственной резистентности случается в 40% случаев. [1] [2] [3] [4] [5] [6] Существующих эхинокандинов и предлагаемых режимов их дозирования явно недостаточно для успешной эрадикации Candida spp. или предотвращения развития лекарственной устойчивости. [7] [8] [9] [10] [11] [12]
Согласно консервативным оценкам, ежегодно в мире фиксируется свыше 250 тыс. случаев инвазивного кандидоза, заканчивающегося более чем 50 тыс. смертельными исходами. Распространенность кандидемии составляет 2–14 случаев на 100 тыс. человек. [13] [14]
Если резафунгин получит регуляторное одобрение, он станет первым за более чем 15 лет препаратом первой линии терапии тяжелых кандидозов.
Вовсю применяемый каспофунгин, разработанный «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и утвержденный в 2001 году, но в 2017 году потерявший патентную защиту, зарабатывает многие сотни миллионов долларов ежегодно. Согласно прогнозам «Сайдера» и с учетом наличия дженериков каспофунгина, флуконазола и вориконазола, спрос на резафунгин достигнет пиковых 400 млн долларов к 2033 году. Если резафунгин добавит профилактику инвазивных грибковых инфекций, объемы продаж вырастут на дополнительных 350 млн долларов.
