«Кропсен»: новое сильное лекарство для лечения инфекции COVID-19

Главное

Китайская «Кинтор фармасьютикал» (Kintor Pharmaceutical) разрабатывает экспериментальный пероральный препарат проксалутамид (proxalutamide), предназначенный для лечения амбулаторных и госпитализированных пациентов с инфекцией COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2.

Продемонстрировано, что назначение проксалутамида амбулаторным больным на протяжении более чем 7 дней, обеспечило снижение риска госпитализации или смерти на 100%, причем вне зависимости от возраста пациентов или присущих им факторов риска.

Показано, что применение проксалутамида госпитализированным пациентам привело к снижению риска смерти на 80% и сократило время пребывания в больничном учреждении на 4 дня.

Подтверждено, что проксалутамид эффективно снижает вирусную нагрузку оригинального SARS-CoV-2 и его штаммов альфа, гамма, дельта, омикрон.

Проксалутамид, будучи ингибитором андрогенового рецептора (AR), изначально разрабатывался для лечения рака простаты и рака груди.

Предполагаемое брендовое название проксалутамида — «Кропсен» (Kropsen).

«Кинтор» планирует добиться одобрения проксалутамида для лечения COVID-19 у регуляторов Китая, США и других стран.

Проксалутамид уже получил официальное разрешение для лечения госпитализированных с ковидом пациентов: в Парагвае (в середине июля 2021 года), Сараевском кантоне в Боснии и Герцеговине (в январе 2022 года), Гане (в середине марта 2022 года).

Нынешние производственные мощности «Кинтор» позволяют выпускать до 1 млн упаковок (28 таблеток по 100 мг в каждой) проксалутамида в месяц, к концу 2022 года китайская компания собирается нарастить объемы до 50 млн упаковок проксалутамида в год.

Стоимость курса лечения COVID-19 проксалутамидом пока не объявлена, тем не менее она обещает быть доступной.

«Кропсен»: клиническая эффективность и безопасность проксалутамида в лечении пациентов с COVID-19

NCT04870606: амбулаторные пациенты с легко-умеренным ковидом

Регистрационное клиническое исследование NCT04870606 фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло негоспитализированных взрослых американских пациентов (n=733) с легко-умеренной коронавирусной инфекцией COVID-19, симптомы которой манифестировали не позднее 5 дней до рандомизации.

Испытуемым назначали стандартную терапию ковида плюс 200 мг проксалутамида или плацебо — на протяжении 14 дней.

Среди конечных точек эффективности лечения:

• пропорция пациентов, которым не требовалась госпитализация по любой причине в течение как минимум 24 часов или которым не нужен был дополнительный кислород (при кислородной сатурации [SpO₂] ≤ 93%) в период как минимум 24 часов;
• пропорция пациентов, оставшихся в живых к 28-му дню исследования;
• пропорция пациентов, госпитализированных по любой причине в период 24 часов и более и потребовавших оксигенотерапии либо скончавшихся к 28-му дню;
• изменение вирусной нагрузки в 28-дневный период.

Результаты лечения получились следующими:

• Проксалутамид на 50% снизил риск госпитализации или смерти, если препарат принимался как минимум 1 день (n=730): в группе плацебо были госпитализированы 8 пациентов (1 скончался) — в группе проксалутамида в больничное учреждение попали 4 человека (без смертельных исходов).

• Проксалутамид на 71% снизил риск госпитализации или смерти, если препарат принимался более 1 дня (n=721): в группе плацебо были госпитализированы 7 пациентов (1 скончался) — в группе проксалутамида в больничное учреждение попали 2 человека (без смертельных исходов).

• Проксалутамид на 100% снизил риск госпитализации или смерти (p<0,02), если препарат принимался более 7 дней (n=693): в группе плацебо были госпитализированы 6 пациентов (1 скончался) — в группе проксалутамида в больничное учреждение не попал никто (без смертельных исходов).

• Проксалутамид, назначаемый как минимум 1 день, на 100% снизил риск госпитализации или смерти (p<0,02) среди пациентов в возрасте 50 лет и старше с сопутствующими факторами риска (ожирение) и в возрасте 60 лет и старше с сопутствующими факторами риска (ожирение, сахарный диабет, гипертония и т. п.) или без таковых. В группе проксалутамида госпитализаций и смертельных исходов не зарегистрировано.

• Проксалутамид статистически значимо в сравнении с плацебо (p<0,01) обеспечил непрерывное снижение вирусной нагрузки в период с 3-го по 28-й день.

• Назначение проксалутамида привело к улучшению связанных с ковидом симптомов, таких как лихорадка, одышка и кашель, если сравнивать с плацебо в период 28 дней.

• Профиль безопасности проксалутамида характеризовался приемлемой переносимостью. Частоты нежелательных явлений, возникших в ходе лечения, были сопоставимы в обеих группах: с ними столкнулись 9,6% пациентов, получавших проксалутамид, и 7,9% — плацебо. Самое распространенное таковое относилось к головокружению: у 1,1% пациентов в группе проксалутамида и плацебо. Серьезных побочных реакций не отмечено.

NCT04446429: амбулаторные пациенты с легким ковидом

Клиническое исследование NCT04446429 (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) среди негоспитализированных взрослых мужчин (n=268) из Бразилии с диагнозом коронавирусной инфекции COVID-19, поставленным в течение 7 дней до рандомизации и протекающей в легкой форме.

Участникам назначали стандартную терапию плюс плацебо или проксалутамид в дозе 200 мг в день — на протяжении 7 дней.

В течение 30-дневного периода после рандомизации в больничное учреждение попали 3 пациента (2,2%) в группе проксалутамида и 35 испытуемых (26,1%) в группе плацебо. Таким образом, назначение проксалутамида привело к снижению риска госпитализации на 91% по сравнению с плацебо: относительный риск (risk ratio, RR) 0,09 (95% ДИ: 0,03–0,27).

Среди получавших проксалутамид смертельных исходов не зарегистрировано —  в контрольной группе скончались 2 человека (1,6%).

Наиболее распространенные побочные реакции, связанные с лечением, были следующими: диффузная потливость (у 36% пациентов в группе проксалутамида и 4% в группе плацебо), диарея (21% и 9%), диспепсия или изжога (17% и 5%).

NCT04728802 и NCT05126628: пациенты, госпитализированные с тяжелым ковидом

Клинические исследования NCT04728802 и NCT05126628 фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые), проведенные в Бразилии, охватили взрослых пациентов (n=778), госпитализированных с коронавирусной инфекцией COVID-19 в течение 7 дней до рандомизации.

Ковид протекал главным образом в тяжелой форме: 64% испытуемым требовалась неинвазивная искусственная вентиляциях легких или высокопоточная оксигенация, 31% — дача дополнительного кислорода.

Участники проходили стандартное лечение и получали плацебо или проксалутамид в дозе 300 мг в день — на протяжении 14 дней.

В период 14-дневной терапии в статусе выздоровевших оказались 81,1% пациентов в группах проксалутамида — против 36,6% в группах плацебо: относительный риск (risk ratio, RR) 2,21 (95% ДИ: 1,92–2,56); p<0,0001. За период 28 дней выздоровели 86,1% испытуемых — против 47,6%: RR 1,81 (95% ДИ: 1,61–2,03); p<0,0001.

Смертельный исход по любой причине в 14-дневный период зарегистрирован для 8,0% пациентов в группах проксалутамида — против 39,2% в группах плацебо. Таким образом, назначение проксалутамида обеспечило снижение относительного риска смерти на 80%: RR 0,20 (95% ДИ: 0,14–0,29); p<0,0001. В 28-дневный период летальность по любой причине составила 10,6% — против 48,2%, что эквивалентно снижению относительного риска смерти на 78%: RR 0,22 (95% ДИ: 0,16–0,30); p<0,0001.

Применение проксалутамида сократило время пребывания в больничном учреждении на медианных 4 дня: 8 (межквартильный размах [IQR] 6–13) дней — против 12 (IQR 8–18) дней (p<0,0001).

Группы проксалутамида продемонстрировали статистически значимое меньшее использование в период исследования сопутствующих антибиотиков (цефалоспорины, макролиды, ванкомицин, меропенем, пиперациллин/тазобактам), что свидетельствует о меньшей вероятности развития вторичной бактериальной инфекции, а также колхицина (p<0,0001).

Среди наиболее распространенных побочных реакций, вызванных лечением: диарея (у 18,2% пациентов в группах проксалутамида и 3,4% в группах плацебо), раздражительность (2,1% и 0,0%), боль в области живота (1,2% и 0,6%).

«Кропсен»: механизм действия проксалутамида

Проксалутамид (proxalutamide, GT0918) представляет собой пероральный низкомолекулярный нестероидный ингибитор андрогенового рецептора (AR) второго поколения.

«Кинтор» изначально разрабатывала проксалутамид для лечения AR-ассоциированных заболеваний, таких как метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы и метастатический гормон-рецептор положительный (HR+) и андроген-рецептор положительный (AR+) рак молочной железы. Топическая версия проксалутамида проверяется в лечении андрогенетической алопеции и акне (обыкновенных угрей).

Хотя молекула проксалутамида весьма похожа на энзалутамид (enzalutalumide) — бестселлер «Пфайзер» (Pfizer) и «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), известный как «Кстанди» (Xtandi) и успешно применяемый в лечении рака простаты, — его химическая структура модифицирована и оптимизирована путем автоматизированного проектирования на основе кристаллической структуры белка-мишени. Внедренные в проксалутамид изменения улучшили молекулярную растворимость и фармакокинетические свойства, что позволило избежать избыточного накопления препарата. Это же привело к устранению клинически проявляющихся отрицательных побочных эффектов, в том числе со стороны центральной нервной системы. В целом проксалутамид обладает более высокой таргетной активностью, чем энзалутамид, и располагает механизмом двойного действия: проксалутамид равно как ингибирует и подавляет регуляцию AR, так и сдерживает экспрессию целевых AR-генов.

Если говорить о механизме действия проксалутамида в контексте инфекции COVID-19, препарат работает следующим образом. Коронавирус SARS-CoV-2 обращается к трансмембранной сериновой протеазе 2 (TMPRSS2) в целях протеолитического праймирования своего S-белка для последующего слияния вирусной и клеточной мембран посредством трансмембранного ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) как основой точки входа вируса. Промотор гена TMPRSS2 располагает элементом андрогенного ответа (ARE) из 15 пар оснований, и рост экспрессии белка TMPRSS2 опосредуется единственным эндогенным регулятором в лице AR. Активация AR также индуцирует экспрессию ACE2. Таким образом, ингибирование AR снижает экспрессию TMPRSS2 и ACE2, тормозя проникновение SARS-CoV-2 в клетки организма. [1] [2] [3]

Проксалутамид более эффективно, чем энзалутамид, снижает экспрессию генов и белков TMPRSS2 и ACE2, и он эффективен как в андроген-зависимых, так и в независимых клеточных линиях LNCaP.

При более тяжелом течении COVID-19 проксалутамид способствует клиренсу патогенов и уменьшает воспаление путем активации в макрофагах сигнального пути ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2), что приводит к стимулированию антиоксидант-ответственного элемента (ARE), отражаясь подавлением цитокинового шторма, вызывающего повреждение тканей и органов. Активация Nrf2 также вызывает ингибирование экспрессии хемокинов и провоспалительных цитокинов в макрофагах, включая фактор некроза опухоли (TNF) и интерлейкин 6 (IL-6), и ограничивает активность ядерного фактора «каппа-би» (NF-κB), который вовлечен в процесс окислительного стресса, приводящего к накоплению активных форм кислорода (ROS), ответственных за воспаление. Проксалутамид блокирует сигнализацию интерферона гамма (IFN-γ) путем снижения экспрессии передатчика сигнала и активатора транскрипции 1 (STAT1) в иммунных клетках. Проксалутамид снижает уровни реактивного C-белка и D-димера и повышает число лимфоцитов — биомаркеров клинического прогрессирования COVID-19.  [4] [5] [6] [7] [8] [9]

Проксалутамид: что дальше

Продолжаются два клинических испытаний, которые должны подтвердить терапевтическую пользу проксалутамида в лечении коронавирусной инфекции COVID-19 у амбулаторных и госпитализированных пациентов:

• NCT04869228 фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучает проксалутамид среди абмулаторных пациентов (n=724) в возрасте 45 лет и старше с легко-умеренным ковидом и факторами риска развития его осложнений. Осуществляется набор участников из Бразилии, Китая, Малайзии и Филиппинов.

• NCT05009732 фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверяет усиленную дозу проксалутамида (300 мг) в лечении госпитализированных с ковидом пациентов (n=762) из Бразилии, Китая, США, Филиппин, ЮАР. Среди основных критериев участия: одышка (частота дыхания ≥ 30/мин), радиологические инфильтраты в легких с более чем 50-процентным прогрессированием в период 24–48 часов, кислородная сатурация (SpO₂) ≤ 93%, соотношение между парциальным давлением кислорода в артериальной крови и фракцией кислорода во вдыхаемой смеси (PaO₂/FiO₂) ≤ 300 мм рт. ст.