Главное
«Джемперли» (Jemperli, достарлимаб) расширил спектр показаний, подключив первоочередное лечение первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия с дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) или высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H).
«Джемперли» назначается вначале совместно с карбоплатином и паклитакселом, а затем самостоятельно.
Соответствующее разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце июля 2023 года.
Ранее достарлимаб (dostarlimab), блокатор PD-1, за которым стоят «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Анаптисбайо» (AnaptysBio), был дозволен на более поздних этапах лечения: для терапии распространенного или рецидивирующего рака эндометрия с dMMR, который либо прогрессировал во время или после предшествовавшей платиносодержащей терапии, либо когда пациент не подходит для хирургического вмешательства или облучения.
Вообще же «Джемперли» разрешено универсально использовать в лечении любых рецидивирующих или распространенных солидных опухолей с dMMR, прогрессировавших во время или после терапии — в том случае, если нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.
«Джемперли»: новый препарат для лечения мутантного рака
Достарлимаб поможет при любых солидных опухолях с MSI-H/dMMR.
Подробности
Клиническое исследование RUBY (NCT03981796) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых женщин с рецивирующим или распространенным раком эндометрия.
Заболевание участников должно было быть либо на стадии III или IV, либо в статусе первого рецидива с низкой вероятностью успеха хирургии и/или облучения. Пациенты либо не должны были вообще ранее проходить системную противораковую терапию, либо должны были столкнуться с рецидивом или прогрессированием заболевания по прошествии не менее чем 6 месяцев после неоадъювантной или адъювантной таковой.
Испытуемым назначали либо достарлимаб, карбоплатин и паклитаксел, а затем только достарлимаб, либо плацебо, карбоплатин и паклитаксел, а затем только плацебо. Применение достарлимаба осуществлялось до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, на протяжении максимум 3 лет.
Оценка эффективности лечения проводилась среди когорты пациентов с dMMR/MSI-H.
По прошествии наблюдений на протяжении медианных 24,8 месяца (19,2–36,9) результаты, обеспеченные применением достарлимаба, получились следующими:
- снижение риска прогрессирования или смерти на 72%: выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 30,3 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 11,8–NR) — против 7,7 месяца (5,6–9,7) в группе контроля, отношение риска (hazard ratio, HR) 0,28 (0,16–0,50), p<0,0001;
- вероятность сохранения статуса PFS на протяжении не менее чем 24 месяцев: 61,4% (46,3–73,4) — против 15,7% (7,2–27,0);
- вероятность общей выживаемости (OS) на протяжении как минимум 24 месяцев: 83,3% (66,8–92,0) — против 58,7% (43,4–71,2), HR 0,30 (0,13–0,70);
- частота общего ответа (ORR): 73,8% (58,0–86,1), включая 26,2% полных ответов (CR) и 47,6% частичных ответов (PR), — против 62,2% (46,5–76,2), в том числе CR 11,1% и PR 51,1%;
- длительность ответа (DoR) не вышла (NR) к медианному значению (3,4–28,3+) — против 5,4 месяца (2,7–27,2+).
Достарлимаб также проявил себя и в общей популяции пациентов (без учета статуса dMMR/MSI-H), но с худшей терапевтической эффективностью. Так, снижение риска прогрессирования или смерти составило 36% (HR 0,64 [0,51–0,80]; p<0,001), а вероятность сохранения 24-месячной PFS получилась равной 36,1% (29,3–42,9) — против 18,1% (13,0–23,9).
Вероятность остаться в живых (OS) в течение не менее чем 24 месяцев составила 71,3% (64,5–77,1) — против 56,0% (48,9–62,5), однако снижение риска смерти на 36% (HR 0,64 [0,46–0,87]) не вышло к статистической значимости: p=0,0021, притом что граничный критерий был заявлен на уровне p=0,00177.
Экспертные комментарии
Рак эндометрия занимает шестое место по распространенности среди женщин во всем мире и является вторым по частоте видом гинекологического рака [1] [2] [3] [4] [5].
Карбоплатин c паклитакселом — стандартная химиотерапевтическая схема в рамках первой линии лечения первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия, однако исходы остаются неудовлетворительными: медиана общей выживаемости не превышает 3 лет [6] [7] [8] [9].
Солидные опухоли, характеризующиеся дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) или высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H), встречаются в 25–30% случаев рака эндометрия [10] [11] [12]. Повышенная экспрессия рецептора программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и его лигандов (PD-L1 и PD-L2), а также высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB), ассоциированная с dMMR/MSI-H, делают такие опухоли потенциально восприимчивыми к терапии, направленной против PD-1 или PD-L1 [10] [13] [14].
Достарлимаб (dostarlimab) — ингибитор иммунных контрольных точек (ИИКТ), направленный против PD-1, что приводит к блокированию связывания последнего со своими лигандами с последующей реактивацией противоопухолевого иммунитета.
Достарлимаб разрешен для лечения распространенного или рецидивирующего рака эндометрия с dMMR/MSI-H, который прогрессировал после стандартной химиотерапии, а также для лечения любых солидных опухолей со статусом dMMR/MSI-H.
К слову, достарлимаб работает и в случае солидных опухолей с отсутствием дефектов в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (pMMR) или микросателлитной стабильностью (MSS), хотя частота ответа и его глубина меньше, нежели при dMMR/MSI-H [15]. Связано это с тем, что пусть TMB относительно небольшая, зато экспрессия PD-L1 присутствует почти всегда.
Нынешнее регуляторное расширение списка показаний достарлимаба вывело препарат «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) на уровень первоочередного лечения рака эндометрия. До сего момента никакой из коммерциализированных ИИКТ в лице блокаторов PD-(L)1 такого терапевтического показания не имел.
Назначение достарлимаба на фоне цитотоксической химиотерапии обусловлено тем, что последняя оказывает иммуномодулирующее действие, в том числе вмешиваясь в иммуносупрессивные пути и усиливая цитотоксический Т-клеточный ответ [16]. Комбинированное лечение из химиотерапии и иммунотерапии оказывает синергическое действие на микроокружение опухоли [17] [18] [19] [20] [21]. При использовании подобной комбинации против нескольких видов рака были продемонстрированы клинические преимущества, включая улучшение выживаемости [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28].
Что примечательно, эффективность лечения достарлимабом не отметилась единообразием во всех предопределенных подгруппах пациентов. Так, при раке эндометрия на III стадии или при отсутствии признаков заболевания иммунотерапия проявила себя незначительно, а местами даже хуже, чем стандартное лечение. Не исключено, это связано с ограниченным объемом выборки и относительно коротким периодом наблюдений.
