Обновление. В настоящее время все циркулирующие на мировом рынке SGLT2-ингибиторы, в том числе «Инвокана» (Invokana, канаглифлозин), «Фарсига»/«Форсига» (Farxiga/Forxiga, дапаглифлозин), «Джардинс» (Jardiance, эмпаглифлозин) и «Стеглатро» (Steglatro, эртуглифлозин), а также их производные препараты обзавелись соответствующим дополнением в инструкциях по медицинскому применению. В разделе рисков, связанных с назначением лекарственного средства, указано о возможности развития гангрены Фурнье. Что показательно, это даже сделала «АстраЗенека» (AstraZeneca), которая настойчиво твердила, мол, ее дапаглифлозин никак не ассоциирован с некротическим фасцитом промежности.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило предупреждение о риске серьезных инфекций гениталий и области вокруг них, ассоциированных с назначением ингибиторов натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (SGLT2) — широко применяемого класса противодиабетических лекарственных средств. В период с марта 2013 года по май 2018-го после нескольких месяцев лечения SGLT2-ингибиторами было зафиксировано двенадцать случаев некротического фасцита промежности, также известного как гангрена Фурнье. Пациенты (семь мужчин и пять женщин) были госпитализированы и прошли соответствующее хирургическое вмешательство; один человек скончался. В качестве сравнения регулятор отметил лишь шесть случаев этого заболевания (причем только среди мужчин), справедливых для всех других классов противодиабетических препаратов за более чем 30-летний период их использования.
Гангрена Фурнье — быстропрогрессирующая и зачастую молниеносная гангрена наружных половых органов и/или промежности. Чаще всего встречается у мужчин пожилого возраста, страдающих сахарным диабетом, злоупотребляющих алкоголем или с подавленной иммунной системой. Среди прочих отягощающих факторов риска: курение, ожирение, почечная или печеночная недостаточность. Вызывается инфицированием одновременно аэробными и анаэробными бактериями. Приводит к некротизации тканей кожи, подкожной клетчатки и мышечной стенки. Летальность достаточно высока. В год отмечается приблизительно один случай на 62,5 тыс. мужчин.
FDA требует внесения соответствующих предупреждений в инструкции по применению ко всем без исключения SGLT2-ингибиторам. Пациентам следует обратить особое внимание на признаки и симптомы гангрены Фурнье: болезненность, покраснение или отечность гениталий или области вокруг них (по направлению к анусу) на фоне подъема температуры тела выше 38°C.
Натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа, будучи транспортным белком, экспрессирующим в основном в почках на эпителиальных клетках, которые выстилают первый сегмент проксимального извитого канальца нефрона, отвечает за реабсорбцию глюкозы в ходе клубочковой фильтрации и возвращение ее назад в кровоток. Ингибирование SGLT2 приводит к подавлению почечной реабсорбции отфильтрованной глюкозы в проксимальных канальцах и снижению почечного порога, что увеличивает экскрецию глюкозы с мочой. В итоге снижается уровень сахара в крови.
Усиление вывода глюкозы с мочой определяет побочные эффекты SGLT2-ингибиторов, проявляющиеся в виде урогенитальных инфекций: «сладкая» среда улучшает условия для размножения патогенных микроорганизмов.
SGLT2-ингибиторы, или глифлозины, впервые появились в продаже в 2013 году для применения пациентами с сахарным диабетом 2-го типа при соблюдении диеты и поддержании достаточной физической активности. Начало было положено «Инвоканой» (Invokana, канаглифлозин), которым занимается «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson). Далее увидели свет «Фарсига»/«Форсига» (Farxiga/Forxiga, дапаглифлозин) и «Джардинс» (Jardiance, эмпаглифлозин) авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca)/«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim)/«Илай Лилли» (Eli Lilly) соответственно.
В декабре 2017 году в игру вступили «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Пфайзер» (Pfizer) со своим «Стеглатро» (Steglatro, эртуглифлозин).
В Японии, традиционно характеризующейся уникальной фармацевтической обстановкой, реализуется еще несколько SGLT2-ингибиторов: «Суглат» (Suglat, ипраглифлозин), «Аплевей»/«Деберза» (Apleway/Deberza, тофоглифлозин) и «Люсефи» (Lusefi, люсеоглифлозин). Их продвигают «Астеллас фарма» (Astellas Pharma)/«Котобуки фармасьютикал» (Kotobuki Pharmaceutical), «Санофи» (Sanofi)/«Кова» (Kowa) и «Таисё фармасьютикал» (Taisho Pharmaceutical)/«Новартис» (Novartis).
Фармкомпании также выпускают комбинированные препараты, сочетающие SGLT2-ингибитор с метформином или ингибитором дипептидилпетидазы-4 (DPP-4):
- «Инвокамет» (Invokamet, канаглифлозин + метформин);
- «Ксигдуо» (Xigduo, дапаглифлозин + метформин);
- «Кьютерн» (Qtern, дапаглифлозин + саксаглиптин);
- «Синджарди» (Synjardy, эмпаглифлозин + метформин);
- «Гликсамби» (Glyxambi, эмпаглифлозин + линаглиптин);
- «Сеглуромет» (Segluromet, эртуглифлозин + метформин);
- «Стеглуян» (Steglujan, эртуглифлозин + ситаглиптин).
На завершающих этапах разработки находится «Зинквиста» (Zynquista, сотаглифлозин), мощный двойной ингибитор SGLT1 и SGLT2, который «Лексикон фармасьютикалс» (Lexicon Pharmaceuticals) и «Санофи» сориентировали на куда более серьезный сахарный диабет 1-го типа.
В 2017 году SGLT2-ингибиторы заработали не менее 3,3 млрд долларов. Согласно отраслевым прогнозам, к 2022 году их реализация превысит 7,7 млрд долларов, причем лидерство будет принадлежать «Фарсиге»/«Форсиге».
