Коротко
- «Тетрафейз фармасьютикалс» (Tetraphase Pharmaceuticals) заручилась одобрением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на новый антибиотик «Ксерава» (Xerava, эравациклин), предназначенный для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций (cIAI). Для снижения риска развития лекарственной резистентности и сохранения эффективности эравациклина, следует убедиться, что инфекция вызвана чувствительными к нему микроорганизмами. «Ксерава» поступит в продажу в четвертом квартале.
- Интраабдоминальные инфекции бактериальной этиологии, будучи расхожей проблемой в клинической практике, являются второй по частоте встречаемости причиной летальных исходов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Осложненные интраабдоминальные инфекции распространяются в перитонеальное пространство за пределы органа — источника инфекции: по причине прободения или иного повреждения желудочно-кишечного тракта. Ставятся такие диагнозы, как интраабдоминальный абсцесс, перфорация желудка или кишечника, перитонит, аппендицит, холецистит, дивертикулит.
- Появление абсолютно любого нового антибиотика — большое событие для всей фармотрасли, поскольку проблема мультилекарственной резистентности нарастает с каждым годом. Речь идет о невосприимчивости инфекций к существующим антибактериальным препаратам, когда заболевание попросту невозможно успешно вылечить.
Подробности
Эравациклин (eravacycline) — полностью синтетический галогенированный тетрациклиновый антибиотик, структурно весьма схожий с тигециклином (tigecycline). Эравациклин вмешивается в синтез бактериальных белков: связываясь с 30S-субъединицей бактериальных рибосом, он препятствует включению аминокислотных остатков в наращиваемые пептидные цепи.
Резистентность к эравациклину ассоциирована с двумя процессами: усилением экспрессии эффлюксных насосов и альтерацией рибосомального сайта-мишени в виде модификаций 16s рРНК или определенных белков 30S (например, S10). Благодаря замещениям в позициях C7 и C9 тетрациклинового ядра удалось реализовать защиту против специфических механизмов резистентности к тетрациклину.
Эравациклин проявляет бактериостатичность в отношении широкого спектра микроорганизмов, что было подтверждено in vitro и при клинических инфекциях:
Аэробные бактерии
грамположительные:
- Enterococcus faecalis;
- Enterococcus faecium;
- Staphylococcus aureus;
- группы Streptococcus anginosus.
грамотрицательные:
- Citrobacter freundii;
- Enterobacter cloacae;
- Escherichia coli;
- Klebsiella oxytoca;
- Klebsiella pneumoniae.
Анаэробные бактерии
грамположительные:
- Clostridium perfringens.
грамотрицательные:
- Bacteroides caccae;
- Bacteroides fragilis;
- Bacteroides ovatus;
- Bacteroides thetaiotaomicron;
- Bacteroides uniformis;
- Bacteroides vulgatus;
- Parabacteroides distasonis.
Для следующих микроорганизмов была установлена активность эравациклина in vitro, но это не означает, что он сработает при соответствующей клинической инфекции:
Аэробные бактерии
грамположительные:
- группа Streptococcus salivarius.
грамотрицательные:
- Citrobacter koseri;
- Enterobacter aerogenes.
В двух клинических испытаниях IGNITE1 и IGNITE4 фазы III (международных, многоцентровых, с активным контролем, двойным ослеплением и двойной имитацией, ретроспективных, рандомизированных), охвативших 1041 взрослого пациента, госпитализированного с осложненной интраабдоминальной инфекцией, было выполнено сравнение эравациклина с эртапенемом (ertapenem) или меропенемом (meropenem). Внутривенные препараты назначались соответственно в дозах 1 мг/кг каждые 12 часов, 1 г каждые 24 часа или 1 г каждые 8 часов — сроком от четырех до 14 дней.
«Ксевара» засвидетельствовал нехудшую эффективность, чем антибиотики сравнения, в том, что касается клинического излечения. Под таковым понималось полное исчезновение или существенное ослабление признаков или симптомов индексной инфекции на 25–31 день после рандомизации.
Следует учитывать, что эравациклин, назначаемый один раз в сутки, не продемонстрировал должной эффективности. У пероральной рецептуры также ничего не вышло.
Изначально в планах «Тетрафейз» также стояло получение одобрения на применение «Ксевара» против осложненных инфекций мочевыводящих путей (cUTI), но не получилось.
Тем временем игроки «Большой фармы» поголовно сворачивают программы разработки антибактериальных препаратов, поскольку считают их невыгодными. Так, в июле «Новартис» (Novartis) отказалась от этого направления, включавшего ведущий препарат-кандидат LYS228: экспериментальный монобактамный антибиотик проходил клинические испытания фазы II в лечении cIAI и cUTI. В мае стало известно о готовности «АстраЗенека» (AstraZeneca) избавиться от подразделений женского здоровья и инфекционных болезней. Ранее антибиотики канули в Лету для «Рош» (Roche), «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), «Илай Лилли» (Eli Lilly), «Санофи» (Sanofi), «Аллерган» (Allergan).
Настроения фармотрасли понятны: маржа прибыли от торговли антибиотиками весьма скромна, поскольку их отпускная стоимость низкая, а курс лечения длится короткий промежуток времени. Кроме того, новейшие антибиотики остаются в статусе резервной терапии, когда к ним прибегают только после провала всех других. Согласно отчету Центра Марголиса политики в области здравоохранения при Университете Дюка, в 2011–2015 гг. только пять из 16 брендовых противомикробных лекарственных средств, одобренных после 2000 года, вышли на уровень реализации более чем 100 млн долларов годовых в США. Затраты на разработку принципиально новых антибиотиков слишком высоки, и их вряд ли получится компенсировать в краткосрочном периоде.
Правительства предпринимают ряд мер, чтобы решить проблему. Так, законодатели США предлагают сформировать призовой фонд размером 2 млрд долларов, которые пойдут в качестве вознаграждения тем фармкомпаниям, которые возьмутся за создание новых антибиотиков.
Но и в самой науке не всё так просто: фармкомпании сталкиваются с изрядными затруднениями в поисках новых лекарственных классов и механизмов действия, направленных на преодоление мультилекарственной резистентности. По данным ВОЗ на дату мая 2017 года, лишь восемь из 51 препарата (включая комбинации), находящегося на стадии клинических испытаний, являлись инновационными, то есть удовлетворяющими хотя бы одному из четырех параметров: новый химический класс, новая мишень, новый механизм действия, отсутствие перекрестной резистентности к существующим антибиотикам.
Согласно оценкам британских специалистов, к середине этого столетия бактерии, устойчивые к антибиотикам, могут уничтожить больше людей (по 10 млн ежегодно), чем это сделает рак — проблема обойдется мировому сообществу в 100 трлн долларов.
Хронология появления антибиотиков последнего времени
«Ксерава» (Xerava, эравациклин): внутривенный препарат, разработанный «Тетрафейз фармасьютикалс» (Tetraphase Pharmaceuticals), одобрен FDA в августе 2018 года для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций;
«Земдри» (Zemdri, плазомицин): внутривенный, «Акейджин» (Achaogen), июнь 2018 года, осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, у взрослых;
«Ксепи» (Xepi, озеноксацин): топический, «Медиметрикс фармасьютикалс» (Medimetriks Pharmaceuticals), декабрь 2017 года, импетиго у пациентов в возрасте от двух месяцев;
«Вабомер» (Vabomere, меропенем + ваборбактам): внутривенный, «Зе Медисинс компани» (The Medicines Company), август 2017 года, осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, у взрослых;
«Баксдела» (Baxdela, делафлоксацин): внутривенный и пероральный, «Мелинта терапьютикс» (Melinta Therapeutics), июнь 2017 года, острые бактериальные инфекции кожи и кожных структур (ABSSSI) у взрослых.
