Главное
«Астеллас фарма» (Astellas Pharma) анонсировала положительные итоги клинических испытаний ALPS фазы III (многоцентровых, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемых), проверивших препарат-кандидат роксадустат (roxadustat) в лечении анемии (средний скрининговый уровень гемоглобина ≤ 10 г/дл) у пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и не находящихся на диализе. Роксадустат достиг двух первичных конечных точек, продемонстрировав превосходство над плацебо в том, что касается равно как частоты гемоглобинового ответа (выход к приемлемому уровню такового) в первые 24 недели терапии (результат необходим для одобрения американским регулятором), так и изменения уровня гемоглобина в период с 28 по 52 неделю (европейским регулятором). Подробности будут раскрыты позже.
Хроническая болезнь почек, поражающая каждого десятого жителя Земли и способная манифестировать в любом возрасте, подразумевает под собой патологические изменения структуры почек или снижение их функций. Основными причинами являются сахарный диабет, гипертония и гломерулонефрит. Анемия — одно из распространенных осложнений, ассоциированных с существенной тяжестью течения заболевания и смертностью. Прогрессирование хронической болезни почек может привести к необходимости постоянных процедур диализа или почечной трансплантации.
Да, рекомбинантные лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз (ESA), — фактически синтетические версии эритропоэтина — улучшают качество жизни при анемии у пациентов с ХБП на диализе или без него и снижают частоту процедур переливания эритроцитов. Тем не менее лечение анемии у большинства недиализных больных ХБП на стадии 3b–5a зачастую откладывается из-за позднего направления нефрологом и ограниченного доступа к соответствующим медикаментам. Опять же назначение ESA в данном случае связано с повышенными рисками смерти, сердечно-сосудистых событий и инсульта. Вот почему существует неудовлетворенная медицинская потребность в новых эффективных и безопасных препаратах.
Подробности
Экспериментальный роксадустат предлагает способ задействования естественного механизма физиологической компенсации в ответ на снижение доступного организму кислорода (гипоксия). Гипоксия-индуцируемые факторы (HIF) — факторы транскрипции, усиливающие экспрессию генов, которые стимулируют эритропоэз. В среде с нормальным содержанием кислорода (нормоксия) специфические к HIF ферменты пролилгидроксилазы (HIF-PH) занимаются расщеплением альфа-субъединицы гипоксия-индуцируемого фактора (HIFα), тем самым сдерживая чрезмерный эритропоэз. В условиях гипоксии, например в горах, активность HIF-PH снижается, чтобы усиленный эритропоэз мог скомпенсировать уменьшение концентрации кислорода.
Роксадустат выступает ингибитором HIF-PH, подавляющим распад HIFα и способствующим его аккумулированию. В результате чего HIFα димеризуется с бета-субъединицей гипоксия-индуцируемого фактора (HIFβ) и транслоцируется в ядро, где запускает транскрипционный ответ на гипоксию посредством промотирования эритропоэза. Показано, что эритропоэз стимулируется за счет накопления эндогенного эритропоэтина в плазме и подавления гепцидина. Когда концентрация последнего, являющегося непрямым регулятором поглощения железа и его утилизации, снижается, усиливается кишечная абсорбция железа и использование его ионов, высвобождающихся из мест хранения. Среди прочих эффектов: усиление экспрессии трансферринового рецептора и стимулирование созревания эритроцитов, насыщенных гемоглобином.
Низкомолекулярный роксадустат, если будет одобрен, станет первым пероральным медикаментом, ориентированным на анемию при хронической болезни почек среди пациентов, находящихся на диализе или обходящихся без такового.
За открытием и разработкой роксадустата стоит «ФайброуДжен» (FibroGen), сотрудничающая с «Астеллас», которая будет продвигать будущий препарат в странах Европы, СНГ, Ближнего Востока и Южной Африки, и «АстраЗенека» (AstraZeneca), намеревающейся заниматься его маркетингом в США, Китае и на других рынках. Параллельно роксадустат проходит клинические исследования фаз II/III в терапии анемии, ассоциированной с миелодиспластическим синдромом (MDS).
Осталось дождаться начала 2019 года, когда будут собраны данные по безопасности роксадустата. В любом случае побочные реакции на его применение окажутся существенно легче, если сравнивать с использованием ESA, поскольку эффект роксадустата в отношении нормализации уровня гемоглобина менее выражен.
В октябре 2017 года китайский регулятор первым среди товарок по цеху принял на регистрацию досье роксадустата, который успешно прошел проверку в сравнении с эпоэтином альфа и плацебо — в терапии анемии при ХБП среди пациентов на диализе и без него соответственно.
Среди ближайших по времени выхода на рынок конкурентов роксадустата: вададустат (vadadustat) и дапродустат (daprodustat) — альтернативные ингибиторы HIF-PH разрабатывают «Акебиа терапьютикс» (Akebia Therapeutics) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline). В любом случае молекула «ФайброуДжен» поступит в продажу первой. Опять же преимуществом роксадустата является продленное время полувыведения: его можно применять три раза в неделю — лекарственные соединения соперников необходимо принимать ежедневно.
Недавно было установлено, что если назначать ингибиторы HIF-PH пациентам с сахарным диабетом 2-го типа сразу после инфаркта, это помогает восстановиться кардиомиоцитам и уменьшает вероятность сердечной недостаточности в будущем — благодаря облегчению деструктивного воздействия ишемии.
