Немецкая «Морфозис» (MorphoSys) всполошила онкологическое сообщество, объявив, что ее экспериментальное моноклональное антитело тафаситамаб (tafasitamab), проверенное в лечении терапевтически резистентной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), продемонстрировало клинические исходы, сравнимые с эффективностью CAR-T-препаратов «Ескарта» (Yescarta, аксикабтаген силолейсел) и «Кимрайа» (Kymriah, тисагенлеклейсел), за которыми стоят «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) и «Новартис» (Novartis).
Диффузная B-крупноклеточная лимфома — самый распространенный тип неходжкинской лимфомы. И хотя большинство пациентов выходят к ремиссии после первоочередного иммунохимиотерапевтического комбинированного лечения, включающего ритуксимаб (R-CHOP), — выдавая пятилетнюю общую выживаемость на уровне 60–70%, всё же в течение трех месяцев после такового у 10–15% развивается первично-рефрактерное заболевание, а еще 20–35% сталкиваются с рецидивом.
Приблизительно 40–60% пациентов с рецидивирующей или рефрактерной DLBCL отвечают на химиотерапию второй линии, причем 50% таких больных проходят аутологичную трансплантацию стволовых клеток, после которой где-то 30–40% остаются в статусе без прогрессирования в течение трех лет. Для тех пациентов, которые не могут получить высокодозную химиотерапию и трансплантацию, прогнозы плохи: медиана общей выживаемости не превышает 4,4 месяца, а частота общей выживаемости на протяжении одного и двух лет фиксируется в пределах 23% и 16%.
Для небольшой группы (менее одной пятой) чувствительных к химиопрепаратам пациентов, заболевание которых рецидивировало после аутологичной трансплантации, существует возможность (если есть соответствующий донор) пройти аллогенную трансплантацию стволовых клеток, но данная процедура характеризуется высоким риском осложнений: связанная частота смертельных исходов, не имеющих отношение к рецидиву, составляет 23% на первом году. Клинические исходы после аутологичной трансплантации (или какой-либо иной терапии) таковы: частота общего ответа — 26%, включая полный ответ у 7%, медиана общей выживаемости — 6,2 месяца.
Клинические испытания L-MIND (NCT02399085) фазы II (нерандомизированные, открытые, несравнительные, многоцентровые) вовлекли взрослых пациентов (n=80) с рецидивирующей и/или рефрактерной DLBCL, ранее проходивших минимум один и не более трех курсов системной терапии и не подходящих для высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации стволовых клеток. Участникам назначали тафаситамаб вкупе с «Ревлимидом» (Revlimid, леналидомид). Медиана возраста участников составляла 72 года (41–87 лет), а медианное число предшествовавших терапевтических курсов — 2.
В ходе наблюдений в течение медианных 17,3 месяца частота общего ответа (ORR) вышла к 60% (n=48/60), включая полный ответ (CR) на уровне 43% (n=34/80). Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 12,1 месяца, а медиана длительности ответа (DoR) остановилась на 21,7 месяца. Медиана общей выживаемости (OS) не достигнута (18,3 — NR). Частота 12-месячной OS зафиксировалась на 73,3%.
Среди самых распространенных побочных реакций (тяжелой степени и хуже) на экспериментальную терапию: нейтропения (у 48% участников), тромбоцитопения (17%), анемия (7%). При этом 43% испытуемым потребовалось снижение дозы леналидомида, 78% оставались в режиме ежедневного получения леналидомида в дозе 20 мг и выше.
До конца текущего года «Морфозис» намеревается отправить в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявку на регистрацию тафаситамаба.
Тафаситамаб (MOR208) — гуманизированное моноклональное антитело против мембранного белка CD19, специфичного для B-клеток. Таргетирование и связывание CD19 приводит к деплеции и элиминации CD19-экспрессирующих B-лимфоцитов. Благодаря модифицированному Fc-фрагменту тафаситамаб характеризуется повышенной аффинностью связывания с Fc-гамма-рецепторами (FcγR) эффекторных клеток, тем самым усиливая антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и антителозависимый клеточноопосредованный фагоцитоз (ADCP).
Для сравнения приведем показатели эффективности лечения рецидивирующей и/или рефрактерной DLBCL, выдаваемые «Ескарта» и «Кимрайа» — CAR-T-препаратами, аналогично нацеленными на CD19:
- «Ескарта»
- клинические испытания ZUMA-1 (NCT02348216) фазы I/II: DLBCL (у 76% участников), трансформированная фолликулярная лимфома (FL) или первичная медиастинальная B-клеточная лимфома (PMBCL), медиана возраста 58 лет (23–76), медианное число предшествовавших линий терапии 3 (2–4);
- после медианных 27,1 месяца наблюдений: ORR составила 74% (n=75/101), включая CR 54% (n=55/101), медиана DoR не достигнута (10,9 месяца — NE), медиана OS не достигнута (12,8 месяца — NE), медиана PFS 5,9 месяца (3,3–15,0).
- «Кимрайа»
- клинические испытания JULIET (NCT02445248) фазы IIa: DLBCL (79%) или трансформированная FL, медиана возраста 56 лет (22–76), медианное число предшествовавших линий терапии 3 (1–6);
- после медианных 14 месяцев наблюдений: ORR составила 52% (n=48/93), включая CR 40% (n=37/93), медиана DoR не достигнута (10 месяцев — NE), медиана OS 12 месяцев (7 месяцев — NE), медиана PFS не достигнута.
Коммерческое будущее тафаситамаба рисуется весьма оптимистичным: согласно отраслевым прогнозам, пиковый спрос вполне способен добраться до 1 млрд долларов. Приличная эффективность новинки сочетается с приемлемым профилем безопасности, ведь та же чрезвычайно дорогостоящая CAR-T-терапия в большинстве случаев сопровождается серьезными и потенциально летальными побочными реакциями в виде нейротоксичности и синдрома выброса цитокинов.
В том случае, если FDA выдаст тафаситамабу условное разрешение, для дальнейшего получения полноценного одобрения «Морфозис» воспользуется данными продолжающихся клинических испытаний B-MIND (NCT02763319) фазы II/III (рандомизированных, двойных слепых, с группой активного препарата, многоцентровых), в которых осуществляется сравнение сочетания тафаситамаба с бендамустином против комбинации из ритуксимаба с бендамустином — в ходе терапии рецидивирующей и/или рефрактерной DLBCL среди такой же, как в L-MIND, популяции пациентов (n=330).
В любом случае «Морфозис» собирается включить в регистрационное досье синтетическую контрольную группу, сформированную из данных пациентов, которым назначали леналидомид: этот препарат не одобрен в терапии DLBCL, и потому нужны сведения о его применении вне инструкции. Для выполнения этой работы приглашена контрактная исследовательская организация (CRO), которой поставлена цель собрать данные восьми десятков пациентов с исходными характеристиками, аналогичными участникам L-MIND.
В июне «Рош» (Roche) предложила «Поливи» (Polivy, полатузумаб ведотин) — новый препарат против рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы, уже прошедшей не менее двух линий терапии. Новинка применяется в сочетании с бендамустином и ритуксимабом. Полатузумаб ведотин (polatuzumab vedotin) — конъюгат моноклонального антитела против CD79B, одного из компонентов B-клеточного рецептора (BCR), несущий антимитотический монометилауристатин E (MMAE).
