«Поливи»: новый вариант лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы

Коротко

• «Дженентек» (Genentech), входящая в состав «Рош» (Roche), получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Поливи» (Polivy, полатузумаб ведотин) — новый препарат для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), уже прошедшей не менее двух линий терапии. Новинку следует применять в сочетании с бендамустином и «Ритуксаном»/«Мабтерой» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб). Регуляторное одобрение вынесено в условном порядке, то есть лекарственному средству еще предстоит подтвердить собственную эффективность.

• Стандартное первоочередное лечение DLBCL предполагает химиоиммунотерапию в режиме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон) с облучением или без такового. При отсутствии ответа на лечение или рецидивах, что случается у 30–40% пациентов, назначают высокодозную резервную химиоиммунотерапевтическую схему с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Последней серьезной надеждой при рецидивирующей или рефрактерной DLBCL является новомодная CAR-T-терапия в лице «Кимрайа» (Kymriah, тисагенлеклейсел) или «Ескарта» (Yescarta, аксикабтаген силолейсел).

• Однако «Рош» не стала бросаться в омут клеточной терапии, предложив прилично сильную альтернативу чрезвычайно дорогостоящему CAR-T-лечению тем пациентам, у которых нет возможности пройти трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, в ряде случаев полностью исцеляющую DLBCL. И да, диффузная B-крупноклеточная лимфома — самый распространенный гистологический подтип неходжкинской лимфомы, встречающийся в трети случаев таковой.

Подробности

Полатузумаб ведотин (polatuzumab vedotin, DCDS4501A, RG-7596) — конъюгат моноклонального антитела против CD79B, несущий антимитотический монометилауристатин E (MMAE). CD79B — бета-цепь белка, связанного с рецепторным комплексом B-клеточного антигена. CD79B, будучи компонентом B-клеточного рецептора (BCR), играет определяющую роль в B-клеточной рецепторной сигнализации и экспрессирует на поверхности почти всех типов злокачественных B-клеток. Избирательное связывание с CD79B доставляет в опухолевые клетки MMAE — сильный ингибитор полимеризации тубулина, приводящий к остановке клеточного цикла в фазе G₂/M с последующим апоптозом.

Препарат построен по технологии THIOMAB, которая, за счет альтернативной стратегии конъюгирования, дает выход более гомогенным препаратам с точки зрения стабильности числа прилинкованных молекул лекарственной нагрузки во имя улучшенного терапевтического индекса.

Клинические испытания GO29365 (NCT02257567) фазы Ib/II (рандомизированные, открытые, с параллельными группами) вовлекли пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой или диффузной B-крупноклеточной лимфомой, не являющихся кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Когорта участников (n=80) с интенсивно пролеченной DLBCL (медианных две предшествовавших линии терапии) получала либо стандартные бендамустин с ритуксимабом, либо эти же препараты плюс экспериментальный полатузумаб ведотин.

Группа полатузумаба ведотина отметилась частотой общего ответа (ORR) на уровне 45% (n=18/45), включая полный ответ (CR), подтвержденный одновременно позитронно-эмиссионной томографией и компьютерной томографией, у 40% пациентов (n=16/40). В контрольной группе к ORR вышли 18% испытуемых (n=7/40), все ответы были полными.

Наилучший общий ответ (BOR) был зафиксирован у 63% (n=25/40) больных против 25% (n=10/40), включая наилучший полный ответ у 50% (n=20/40) против 23% (n=9/40). При этом в группе полатузумаба ведотина у 64% респондентов ответ на лечение продолжался минимум 6 месяцев, а у 48% — не менее 12 месяцев, тогда как указанная длительность ответа (DoR) в контрольной группе оказалась справедливой для 30% и 20% респондентов. Где-то у одной четвертой пациентов в экспериментальной группе ответ на лечение сохранялся свыше 20 месяцев.

Общая выживаемость (OS), установленная как поисковая конечная точка, получилась продолжительнее в группе «Поливи»: медианных 12,4 месяца против 4,7 месяца. Удалось на 58% снизить риск смертельного исхода (отношение рисков [HR] 0,42 [95% ДИ: 0,24–0,75]; p=0,0023). Выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 7,6 месяца против 2,0 месяца (HR 0,34 [95% ДИ: 0,20–0,57]; p<0,0001).

Эффективность лечения зависела от особенностей молекулярной генетики DLBC. Так, при ABC-типе заболевания показатели OS и PFS равнялись 15,4 и 10,8 месяца — против 4,7 и 2,0 месяца. При GCB-типе полатузумаб ведотин показал себя существенно скромнее: 7,2 и 2,5 месяца — против 3,8 и 1,9 месяца. При положительном статусе двойной экспрессии MYC/BCL2 полатузумаб ведотин выдал OS и PFS в пределах 8,9 и 7,0 месяца — против 4,6 и 1,4 месяца. При отрицательном эти показатели составили 10,0 и 6,2 месяца — против 4,5 и 3,1 месяца.

«Рош» заинтересована продвинуть «Поливи» к более ранним этапам лечения. Так, в клинических испытаниях NCT01992653 фазы Ib/II (нерандомизированных, открытых), которые добавили полатузумаб ведотин к стандартной схеме R-CHP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, преднизон) в ходе первоочередной терапии диффузной B-крупноклеточной лимфомы, выяснилось, что за период наблюдений 21,5 месяца 89% пациентов ответили на лечение, включая полный ответ у 77% и частичный ответ у 12%.

Продолжаются соответствующие клинические исследования POLARIX (NCT03274492) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, многоцентровые), сравнивающие полатузумаб ведотин плюс R-CHP против R-CHOP в первоочередном лечении DLBC.

В руках швейцарского фармгиганта есть экспериментальный DCDS0780A — конъюгат моноклонального антитела против CD79B, нагруженный MMAE. В клинических испытаниях NCT02453087 фазы I/Ib (нерандомизированных, открытых) мононазначение DCDS0780A отметилось весьма впечатляющей активностью в отношении рецидивирующей или рефрактерной DLBC: показатель ORR составил 60%, включая полный ответ у 43% пациентов.

«Рош» также разрабатывает мосунетузумаб (mosunetuzumab) — биспецифическое моноклональное антитело против CD20 на B-клетках и CD3 на T-клетках, перенаправляющее вторые на атаку первых. Тестируется добавление мосунетузумаба к полатузумабу ведотину.

По мнению отраслевых обозревателей, «Поливи» уготовано стать бестселлером: если «Рош» включит маркетинговую машину, препарат вполне способен занять половину рынка рецидивирующей или рефрактерной DLBC и четверть рынка новых ее диагнозов.

«Рош» переживает, что сумасшедшей прибыльности наступает конец. Если тройка из «Герцептина» (Herceptin, трастузумаб), «Ритуксана»/«Мабтеры» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб) и «Авастина» (Avastin, бевацизумаб) — ключевых генераторов денег, последние три года приносила по 21 млрд швейцарских франков ежегодно, то совсем скоро, ввиду ничем не сдерживаемого наступления биосимиляров, этот доход начнет резко снижаться.

И потому «Рош» старается восполнить растущие потери запуском сильных новинок, таких, к примеру, как «Гемлибра» (Hemlibra, эмицизумаб) для терапии гемофилии A и «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб) против рассеянного склероза.