Коротко
- «Туралио» (Turalio, пексидартиниб), разработанный японской «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo), стал первым и единственным лекарственным средством, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения взрослых пациентов с симптоматической теносиновиальной гигантоклеточной опухолью, характеризующейся тяжелым течением или функциональными ограничениями и не пригодной для оперативного вмешательства.
- Теносиновиальная гигантоклеточная опухоль (TGCT), или гигантоклеточная синовиома, — редкое (ежегодно 11–50 случаев на миллион), но хорошо распознаваемое пролиферативное поражение синовиальной ткани. Под последней понимается синовиальная оболочка (синовия) как внутренний слой суставной сумки или костно-фиброзного канала, выстилающий всю поверхность суставной полости и связки, расположенные в суставе, за исключением хрящевых участков. Патология характеризуется гиперваскуляризированной пролиферативной синовией, содержащей многоядерные гигантские клетки, макрофаги и гемосидерин. Многоядерные клетки проявляют свойства остеокластов. Прогрессирующее узловое заболевание вблизи или в суставах ограничивает их функциональную подвижность и может разрушить прилегающую кость. И хотя есть мнение, что болезнь является воспалительным процессом, многие считают ее доброкачественным новообразованием.
- TGCT проявляется двумя формами: диффузной (вовлекает всю синовиальную оболочку) и локализованной (затрагивает отдельный ее участок). Первая носит название пигментного виллонодулярного (ворсинчато-узелкового) синовита (PVNS), вторая — гигантоклеточной опухоли сухожильного влагалища (GCT-TS). Почти всегда поражаются синовиальные структуры только одного сустава: чаще — колена или ступни, реже — плеча, запястья/руки или бедра. Диффузный тип, характеризующийся агрессивным течением, но встречающийся не так часто (10% диагнозов TGCT), может трансформироваться в злокачественное заболевание.
- Основным методом лечения является резекция. И хотя краевое иссечение представляет собой оптимальный подход к локализованной патологии, диффузную форму искоренить труднее (опухоль может затрагивать кость, сухожилия, связки и прочие части сустава), потому приходит на помощь полная или почти полная синовэктомия, замена сустава либо ампутация. При локализованной форме рецидивы случаются редко, чего не скажешь в случае диффузной, когда множественные рецидивы приводят к масштабному разрушению кости: с возвращением заболевания сталкиваются свыше 50% пациентов в течение пяти лет после хирургии. Лучевая терапия способствует уменьшению числа рецидивов. Поскольку хирургическому вмешательству нередко сопутствуют осложнения, велика нужда в системных таргетных лекарственных препаратах.
Подробности
В большинстве случаев теносиновиальной гигантоклеточной опухоли отмечается повышенная экспрессия гена колониестимулирующего фактора 1 (CSF1), вызванная хромосомной транслокацией и приводящая к активации рецептора CSF1 (CSF1R), что результирует рекрутингом CSF1R-экспрессирующих клеток линии мононуклеарных фагоцитов, которые и составляют опухолевую массу.
Пексидартиниб (pexidartinib) — низкомолекулярный мультитаргетный тирозинкиназный ингибитор, подавляющий активность CSF1R, рецептора фактора роста тучных и стволовых клеток (SCFR, c-KIT), FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) с внутренней тандемной дупликацией (ITD) [FLT3-ITD]. Связывание с этими тирозинкиназами ингибирует их фосфорилирование, что отражается сдерживанием пролиферации опухолевых клеток и ослаблением модуляции макрофагов, остеокластов и тучных клеток, вовлеченных в остеолитические метастатические заболевания. In vitro и in vivo пексидартиниб ингибирует пролиферацию зависимых от CSF1R клеточных линий, накапливающихся в синовии.
Регуляторный вердикт исходил из результатов опорных клинических испытаний ENLIVEN (NCT02371369) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых, многоцентровых, международных), проверивших безопасность и эффективность пексидартиниба среди пациентов (n=120) с симптоматической теносиновиальной гигантоклеточной опухолью, для которых хирургическое удаление последней связано с риском ухудшения функционального статуса или тяжелым течением болезни.
Результаты, снятые на 25-й неделе экспериментальной терапии, показали, что пексидартиниб обеспечил статистически существенное (p<0,0001) и клинически значимое уменьшение размеров опухоли: частота общего ответа (ORR) составила 39%, включая полный ответ (CR) у 15% пациентов и частичный ответ (PR) у 25% больных, — против нулевого ответа в группе плацебо.
За 22-месячный период наблюдений медиана длительности ответа (DoR) не установлена (4,6+ — 24,9+), при этом у 69% пациентов DoR вышла к 6 месяцам и более, а 50% — к 12 месяцам и более.
Если отталкиваться от оценки изменения опухолевого объема (TVS), измеряемого объемом максимально растянутой синовиальной полости или сухожильного влагалища, ORR составила 56%, в том числе 5% CR и 51% PR, — против отсутствия ответа в контрольной группе (p<0,0001).
Дальнейшая терапия при помощи «Туралио» углубила ответ на лечение: ORR вышла к соответствующим 53% и 64%.
Назначение «Туралио» привело к улучшению ряда показателей, заявленных вторичными конечными точками. Так, пексидартиниб существенно расширил относительную амплитуду движений пораженного заболеванием сустава (разница с плацебо составила 8,9% (среднеквадратичное среднее [здесь и далее]); p=0,0043) и усилил физическое функционирование по шкале PROMIS (5,0 баллов; p=0,0019). Применение пексидартиниба значительно улучшило суставную ригидность (–2,2 балла; p<0,0001). В группе препарата больше пациентов, чем в контрольной, засвидетельствовали выход к Pain-30 — минимум 30-процентному улучшению болевого синдрома без сопутствующего роста применения анальгезирующих средств на 30% и более (31% против 15%; p=0,052).
Инструкция по медицинскому применению «Туралио» снабжена «чернорамочным» предупреждением, что пексидартиниб может вызвать серьезное и потенциально смертельное повреждение печени: гепатотоксичность способна проявиться необратимыми дуктопенией и холестазом.
Среди самых распространенных побочных реакций на назначение пексидартиниба: изменение цвета волосяного покрова в виде депигментации (у 67% пациентов), усталость (64%), отёк глаз (30%), сыпь (28%), изменение или утрата вкусовых ощущений (26%), периферический отёк (20%), рвота (20%), зуд (18%), снижение аппетита (16%), гипертензия (15%), запор (12%), нейропатия (10%).
Вне инструкции терапию теносиновиальной гигантоклеточной опухоли проводят другими мультитаргетными тирозинкиназными ингибиторами, подавляющими CSF1R. Но их эффективность скромнее: к примеру, «Гливек» (Gleevec/Glivec, иматиниб) вывел ORR к 19% (n=5/27), а «Тасигна» (Tasigna, нилотиниб) — к 6% (n=3/51). Явно опережающая терапевтическая результативность пексидартиниба связана, возможно, с его усиленной избирательностью ингибирования CSF1R.
Согласно прогнозам EvaluatePharma, «Туралио» бестселлером стать не суждено — ввиду скромного спроса на лекарственную терапию столь редкого заболевания: в 2024 году продажи пексидартиниба выйдут к 169 млн долларов.
