Главное
«Эрлеада» (Erleada, апалутамид) пополнил список показаний, добавив пациентов с метастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы (mCSPC), также известным как метастатический гормон-чувствительный рак предстательной железы (mHSPC).
«Эрлеада», за которым стоит «Янссен» (Janssen), принадлежащая «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), дебютировал в феврале 2018 года, став первым препаратом против неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты (nmCRPC).
Пероральный апалутамид (apalutamide), будучи избирательным конкурентным ингибитором андрогенового рецептора (AR), напрямую связывается с лигандсвязывающим доменом AR. Апалутамид подавляет ядерную транслокацию AR и ДНК-связывание, препятствует AR-опосредованной транскрипции. На мышиной модели трансплантата рака простаты показано уменьшение пролиферации раковых клеток и усиление апоптоза, приводящее к уменьшению объема опухоли.
Подробности
Решение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) отталкивалось от результатов клинических исследований TITAN (NCT02489318) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), охвативших пациентов (n=1052) с метастатическим кастрационно-чувствительным раком простаты. Заболевание испытуемых могло быть как с низким, так и высоким опухолевым объемом; под последним понималось наличие метастазов, вовлекающих внутренние органы с одним поражением кости либо четырьмя и более поражениями костей, одно из которых должно находиться в костной структуре за пределами позвоночного столба или тазовых костей. Исследования включили тех, кому диагноз был поставлен впервые, и тех, кто уже прошел радикальную локальную терапию либо получил до шести курсов доцетаксела. Участникам ежедневно назначали апалутамид или плацебо — на фоне стабильной антиандрогенной терапии (ADT), реализованной аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (агонистом или антагонистом) либо хирургической кастрацией.
Группа апалутамида зафиксировала достижение двух первичных конечных точек, заявленных улучшением общей выживаемости (OS) и выживаемости без рентгенографического прогрессирования (rPFS) — относительно назначения только ADT.
Так, экспериментальному лечению удалось на 33% снизить риск смертельного исхода (отношение рисков [HR] 0,67 [95% ДИ: 0,51–0,89]; p=0,0053). После наблюдений в течение 22,7 месяца медиана OS не достигнута, а показатель двухлетней общей выживаемости оказался справедливым для 84% пациентов, получавших апалатумид, — против 78% в контрольной группе.
Применение апалутамида на 52% снизило риск радиографического прогрессирования или смерти (HR 0,48 [95% ДИ: 0,39–0,60]; p<0,0001). Медиана rPFS в группе препарата не достигнута, тогда как в контрольной она вышла к 22,1 месяца.
Медиана времени до прогрессирования простатического специфического антигена (PSA), отражающего ухудшение заболевания, в группе апалутамида не достигнута — в контрольной она зафиксировалась на 12,9 месяца (HR 0,26 [95% ДИ: 0,21–0,32; p<0,001). В 24-месячный бессобытийный период попали 75% против 36% пациентов. Для 68,4% получавших апалутамид отмечено падение уровня PSA до неопределяемого уровня (< 0,2 нг/мл) — против 28,7% в контрольной группе.
Апалутамид также существенно отсрочил необходимость в последующей цитотоксической химиотерапии (HR 0,39 [95% ДИ: 0,27–0,56; p<0,0001).
Профиль безопасности апалутамида оказался следующим: в группе препарата большее число пациентов столкнулось с сыпью (27,1% против 8,5%) и гипотиреозом (6,5% против 1,1%). Впрочем, сыпь носила, как правило, бессимптомный характер, а гипотиреоз выражался в легкой форме, не требовавшей медицинского вмешательства. Частоты случаев общей усталости, падений, переломов и судорог были схожими между группами.
Метастатический кастрационно-чувствительный рак простаты характеризуется ответом на антиандрогенную терапию (хотя зачастую ее недостаточно), но и продолжающимся распространением по организму. До сего момента только «Зитига» (Zytiga, абиратерон) авторства «Джонсон энд Джонсон» был одобрен при данном показании. Однако поскольку этот ингибитор фермента CYP17 перешел в разряд генерических лекарств, было необходимо в срочном порядке найти ему достойную замену.
Впрочем, «Джонсон энд Джонсон» особо радоваться не приходится, ведь к концу текущего года «Кстанди» (Xtandi, энзалутамид), AR-ингибитор «Пфайзер» (Pfizer)/«Астеллас фарма» (Astellas Pharma), подключит пациентов с mCSPC. Как только это произойдет, «Кстанди» станет единственным универсальным противопростатическим препаратом, поскольку он уже применяется в терапии как метастатического, так и неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
Конкурентную обстановку нагнетает появление в июле 2019 года еще одного AR-ингибитора — «Нубека» (Nubeqa, даролутамид) разработки финской «Орион» (Orion) и немецкой «Байер» (Bayer). Даролутамид показан в терапии неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (nmCRPC), но вовсю обкатывается и при других формах этой онкологии. Даролутамид, располагая терапевтической эффективностью, аналогичной апалутамиду и энзалутамиду, характеризуется значительно улучшенным профилем безопасности.
Следует понимать, что самой выгодной для онкологического фармбизнеса является терапия кастрационно-чувствительного рака простаты, поскольку на долю кастрационно-резистентного выпадает лишь 10–20% его случаев.
