Главное
Австралийская «Казиа терапьютикс» (Kazia Therapeutics) поделилась промежуточными результатами идущих среднестадийных клинических испытаний препарата-кандидата паксалисиб (paxalisib), изучаемого в терапии прежде нелеченной глиобластомы — самого распространенного и самого агрессивного первичного онкологического заболевания головного мозга. Вселяющие надежду данные подбросили курс акций компании на 85%.
Что примечательно, паксалисиб проверяется при глиобластоме с неметилированным промотором MGMT, то есть среди двух третей пациентов, заболевание которых плохо отвечает на алкилирующую химиотерапию стандартным темозоломидом — единственным одобренным препаратом против впервые диагностированной глиобластомы.
Терапевтические подходы и клинические исходы пациентов с глиобластомой остаются в целом неизменными на протяжении весьма долгого времени. И если для того же рака легкого, фармотрасль непрестанно предлагает всё новые и новые способы лечения — за последние десять лет выпущено приблизительно двадцать новых препаратов, глиобластома методично противостоит даже самым изощренным терапевтическим инновациям. После постановки диагноза глиобластомы 95% пациентов умирают в течение пяти лет, притом что свыше половины погибают в первые 15 месяцев.
Подробности
Клинические исследования NCT03522298 фазы II (нерандомизированные, открытые, многоцентровые) охватывают пациентов (n=47) с ранее нелеченной мультиформной глиобластомой (GBM) и неметилированным MGMT-промотором. Участникам ежедневно назначают экспериментальный паксалисиб в качестве адъювантной терапии — вслед за хирургической резекцией опухоли и начальной химиолучевой терапией темозоломидом.
Собранные данные по первым пациентам (n=8/9), включенным в фазу IIa испытаний, показали медиану выживаемости без прогрессирования (PFS) на уровне 8,4 месяца (7,3 — NR), притом что 25% (n=2/8) остаются в статусе без прогрессирования на протяжении 15 месяцев наблюдений. Это свидетельствует, что паксалисиб может сдерживать прогрессирование глиобластомы. Для сравнения: существующий стандарт терапии темозоломидом обеспечивает PFS в пределах 5,3 месяца.
Могло показаться, что прибавка PFS достаточно скромна, но регулятору этого вполне хватит. Что говорить, если, к примеру, «Абраксан» (Abraxane, наб-паклитаксел) продлевает PFS с 3,5 до 5,5 месяца при раке поджелудочной железы, а «Нексавар» (Nexavar, сорафениб) — с 2,8 до 5,5 месяца при раке печени.
Медиана общей выживаемости (OS) пока не зафиксирована (10,5 — NR), но тот факт, что 75% (n=6/8) участников продолжают оставаться в живых на протяжении свыше года после постановки диагноза, говорит о явном терапевтическом потенциале паксалисиба. Для понимания: нынешний показатель OS при прежде нелеченной MGMT-неметилированной глиобластоме, выдаваемый темозоломидом, ограничен, как правило, 12,7 месяца.
Среди наиболее распространенных побочных реакций на назначение паксалисиба: сыпь, мукозит слизистой оболочки полости рта или эзофагит, усталость, тошнота или рвота, гипергликемия или нарушение толерантности к глюкозе.
На волне обнадеживающих результатов «Казиа» подключила паксалисиб к регистрационным клиническим испытаниям GBM AGILE (NCT03970447) фазы II/III (рандомизированным, открытым, многоцентровым, международным), которые, будучи платформенными исследованиями с адаптивным дизайном, параллельно проверяют множество препаратов-кандидатов в терапии впервые диагностированной или рецидивирующей глиобластомы, сравнивая их со стандартной схемой (облучение с темозоломидом или ломустин соответственно) в попытках добиться продления общей выживаемости. В настоящее время в рамках GBM AGILE тестируется экспериментальная терапия «Стиваргой» (Stivarga, регорафениб), мультикиназным ингибитором «Байер» (Bayer).
Паксалисиб (paxalisib, GDC-0084) — пероральный низкомолекулярный ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и механистической мишени рапамицина (mTOR). Активация сигнального пути PI3K зачастую связана с онкогенезом, а его разрегулированность вносит вклад в резистентность к противоопухолевым препаратам. В более чем 85% случаев глиобластомы отмечается нарушение сигнального пути PI3K. Ингибирование PI3K подавляет рост и выживаемость опухолевых клеток.
Паксалисиб, являясь пан-PI3K-ингибитором, характеризуется следующей аффинностью связывания (Ki) своих мишеней: 2, 3, 10, 46 и 70 нМ — соответственно для PI3K-изоформ альфа (PI3K-α), дельта (PI3K-δ), гамма (PI3K-γ), бета (PI3K-β) и mTOR.
На мировом рынке уже представлены несколько PI3K-ингибиторов: «Зиделиг» (Zydelig, иделалисиб), «Аликвопа» (Aliqopa, копанлисиб), «Копиктра» (Copiktra, дувелисиб), «Пикрей» (Piqray, алпелисиб), — соответственно блокирующие PI3K-δ, PI3K-α/PI3K-δ, PI3K-δ/PI3K-γ, PI3K-α. Первые три ориентируются на лечение онкогематологических заболеваний (хронического лимфоцитарного лейкоза, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, фолликулярной лимфомы), последний предназначен для терапии особой группы пациентов с раком молочной железы. Препараты продвигают «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), «Байер», «Верастем» (Verastem), «Новартис» (Novartis).
Что важно в случае глиобластомы, паксалисиб, в отличие от указанных PI3K-ингибиторов, проникает через гематоэнцефалический барьер.
«Казиа» лицензировала GDC-0084 (RG7666) у «Дженентек» (Genentech) в 2016 году.
Попутно паксалисиб проходит клиническую проверку при других онкопоказаниях: диффузной глиоме ствола головного мозга (DIPG), метастазировавших в головной мозг солидных опухолях, HER2-положительном раке молочной железы с метастазированием в головной мозг.
