Коротко
- Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Пикрэй» (Piqray, алпелисиб) — новый таргетный препарат для сочетанного с «Фазлодексом» (Faslodex, фулвестрант) лечения мужчин или постменопаузальных женщин с распространенным или метастатическим раком молочной железы, характеризующимся наличием мутации PIK3CA, гормон-рецептор положительным (HR+) и отрицательным к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2−), прогрессирующим во время или после эндокринной терапии.
- В более чем 70% случаев метастатического рака груди он является HR+ (эстроген-рецептор положительный [ER+] и/или прогестерон-рецептор положительный [PR+]) и HER2−, при этом среди таких диагнозов приблизительно в 40% справедливы активирующие мутации гена PIK3CA, кодирующего каталитическую альфа-субъединицу (p110α) фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). Результирующая гиперактивация универсального внутриклеточного сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, регулирующего клеточный цикл, определяет резистентность к стандартной в данном случае эндокринной терапии и усиленную пролиферацию злокачественных клеток с их уходом от апоптоза.
- Алпелисиб (alpelisib) — низкомолекулярный пероральный ингибитор PI3K проявляет подавляющую активность главным образом в отношении ее альфа-изоформы (PI3Kα), что отражается сдерживанием клеточной трансформации и запуска опухолевого генеза in vitro и in vivo. Сочетание алпелисиба, который индуцирует усиленную транскрипцию эстрогенового рецептора в раковых клетках, с фулвестрантом, являющимся конкурентным антагонистом эстрогенового рецептора и его деградантом, демонстрирует увеличенную противоопухолевую активность, чем если применять эти лекарственные средства по отдельности. Высокая избирательность алпелисиба необходима для нивелирования весьма серьезных негативных побочных реакций при панизоморфном ингибировании PI3K.
Подробности
Что показательно регуляторный вердикт вынесен существенно раньше середины августа. «Пикрэй» стал первым новым лекарственным средством, прошедшим процедуру утверждения в рамках пилотной программы Real-Time Oncology Review (RTOR), отбирающей значимые для медицинского сообщества экспериментальные онкологические препараты, регистрационное досье которых необходимо рассмотреть в первую очередь и в самые сжатые сроки. Ключевое отличие от традиционных путей, позволяющее ускорить анализ данных, состоит в том, что заявитель отправляет в FDA не полностью скомплектованное досье, а по частям — по мере их готовности.
Опорные клинические исследования SOLAR-1 (NCT02437318) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые) охватили пациентов (n=572) с распространенным или метастатическим раком молочной железы HR+ и HER2−. Заболевание должно было прогрессировать или рецидивировать во время или после терапии ингибитором ароматазы, которая могла применяться с ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6).
Для большинства участников (98%) предшествовавшая гормональная терапия была последним курсом лечения (для 48% по метастатическому показанию, 52% адъювантно). Первичная эндокринная резистентность, под которой понимается рецидив в течение 24 месяцев на адъювантной эндокринной терапии или прогрессирование в течение 6 месяцев на эндокринной терапии против распространенного заболевания, была справедлива для 13% испытуемых. Вторая эндокринная резистентность, подразумевающая рецидив по истечении 24 месяцев на адъювантной эндокринной терапии, рецидив в течение 12 месяцев после завершения последней или прогрессирование после 6 месяцев на эндокринной терапии против распространенного заболевания, была подтверждена для 72% пациентов.
Среди пациентов с PIK3CA-мутацией добавление алпелисиба к фулвестранту определило почти удвоенную медиану выживаемости без прогрессирования (PFS), если сравнивать с применением только последнего: 11,0 против 5,7 месяца (отношение рисков [HR] 0,65 [95% ДИ: 0,50–0,85]; p<0,001). PFS на протяжении 12 месяцев зафиксировали 46,3% против 32,9% больных.
Частота общего ответа (ORR), отражающая пропорцию больных, отметившихся как минимум 30-процентным уменьшением размера опухоли, более чем удвоилась при комбинированном лечении: 26,6% против 12,8% (p=0,0006). Среди испытуемых с измеримыми проявлениями болезни она получилась равной 35,7% против 16,2% (p=0,0002).
Алпелисиб подтвердил свою состоятельность только при наличии PIK3CA-мутации: в случае отсутствия таковых медиана PFS зафиксировалась на 7,4 против 5,6 месяца (HR 0,85 [95% ДИ: 0,58–1,25]) — апостериорная вероятность истинного отношения рисков < 1,00 вышла к 79,4%.
Среди распространенных тяжелых или жизнеугрожающих побочных реакций, с которыми столкнулись пациенты в группе алпелисиба: гипергликемия, сыпь, диарея, острое поражение почек, абдоминальная боль, анемия.
Швейцарский фармгигант зарядил оптовый ценник на «Пикрэй» в размере 15,5 тыс. долларов за месячный курс лечения, или почти 200 тыс. долларов за годовой. Согласно отраслевым прогнозам, пиковый спрос на «Пикрэй» легко доберется до 2 млрд долларов в год.
Успехам «Новартис» в запуске «Пикрэй» можно только порадоваться, учитывая немало провалившихся молекул сходного назначения. Так, «Рош» (Roche) свернула позднестадийную таселисиба (taselisib), ингибитора PI3Kα, проверенного в комбинированной с неоадъювантным летрозолом терапии операбельного ER+ и HER2− рака груди на ранних стадиях (I–III). Таселисиб лишь умеренно сдержал прогрессирование заболевания, притом что ему сопутствовали серьезные побочные реакции.
«Рош» не удалось заставить пиктилисиб (pictilisib), панизоморфный ингибитор PI3K, продемонстрировать должную эффективность его сочетания с паклитакселом против HR+ и HER2− местнораспространенного или метастатического рака молочной железы.
Самой «Новартис» пришлось отдать бупарлисиб (buparlisib), панизоморфный ингибитор PI3K, китайской «Адлай Нортай байофарма» (Adlai Nortye Biopharma): результативность лечения HR+ и HER2− распространенного рака груди получилась статистически значимой, однако степень отрицательных побочных эффектов оказалась слишком велика.
В настоящее время на рынке есть два PI3K-ингибитора. В июле 2014 года был одобрен «Зиделиг» (Zydelig, иделалисиб), нацеленный на дельта-изоформу PI3K (PI3Kδ): препарат авторства «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) применяется в терапии рецидивирующих хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), фолликулярной B-клеточной неходжкинской лимфомы, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL).
В сентябре 2017 года «Байер» (Bayer) получила разрешение на «Аликвопу» (Aliqopa, копанлисиб), ингибитор PI3Kα и PI3Kδ: его можно использовать в лечении рецидивирующей фолликулярной лимфомы (FL) среди взрослых пациентов, прошедших минимум два курса системной терапии.
