Коротко
- «Палфорзия» (Palforzia), разработанный «Эймьюн терапьютикс» (Aimmune Therapeutics) и одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), стал первым лекарственным препаратом, разрешенным для терапии аллергии на арахис.
- «Палфорзия» предназначен для предотвращения аллергических реакций, включая анафилаксию, которые могут возникнуть при случайном употреблении содержащей арахис пищи у пациентов с подтвержденным диагнозом аллергии на арахис. «Палфорзия» следует применять на фоне диеты с избеганием употребления арахиса. Препарат не предназначен для незамедлительного купирования аллергических реакций, включая анафилаксию.
- Инструкция по медицинскому применению «Палфорзия» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках анафилаксии, которая может быть жизнеугрожающей и случиться в любой момент терапии. И потому рекомендовано всегда иметь при себе автоинъектор эпинефрина. «Палфорзия» противопоказан пациентам с неконтролируемой астмой, а также с эозинофильным эзофагитом или другим эозинофильным желудочно-кишечным заболеванием в анамнезе.
Подробности
Аллергия на арахис — опосредованная иммуноглобулином E (IgE) аллергическая реакция на поступивший с пищей арахисовый белок, являющаяся наиболее распространенной причиной летальных исходов при пищевых аллергиях. Аллергия на арахис зачастую манифестирует в раннем детском возрасте, может сохраняться или развиваться у взрослых. Среди потенциальных факторов риска: атопия, аллергический ринит или атопический дерматит (экзема), позднее внедрение в пищевой рацион арахиса или его содержащих продуктов, генетическая предрасположенность. Развитие аллергии на арахис требует начальной сенсибилизации и появления IgE-антител после приема с пищей арахисовых белков так, чтобы последующее их употребление привело к IgE-опосредованной активации базофилов и тучных клеток, которые высвобождают гистамин, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов и простагландины.
В настоящее время бороться с аллергией на арахис предложено главным образом путем строгого избегания его употребления. Терапия непосредственно аллергических реакций обращается к назначению антигистаминов в случае легких симптомов и незамедлительным инъекциям эпинефрина (синтетического адреналина) при симптомах анафилаксии.
Разрабатываемые терапевтические подходы к любой пищевой аллергии, в том числе на арахис, классифицируются (сообразно пищевым аллергенам) на специфические (например, иммунотерапия с использованием нативных или модифицированных рекомбинантных аллергенов, пероральная десенсибилизация) и неспецифические (например, антииммуноглобулин E, традиционная китайская медицина). Конечной целью терапии является возможность употребления пищи ad libitum без симптомов или опасений возникновения аллергической реакции. Для этого следует сформировать постоянную толерантность к аллергену, что означает отсутствие рецидива клинической реактивности при повторном его воздействии даже после периода воздержания от приема аллергена с пищей. Кроме того, необходимо обеспечить пациенту снижение тревоги, связанной с возможностью возникновения пищевой аллергии.
«Палфорзия», или AR101, представляет собой пероральный десенсибилизирующий иммунотерапевтический агент, предназначенный для постепенной и длительной эскалации дозы аллергена с целью сделать эффекторные клетки менее реактивными в ответ на внезапную экспозицию аллергена в будущем.
Активное действующее вещество AR101 представлено частично обезжиренной и слегка обжаренной арахисовой мукой, получаемой стандартным способом из сырого лущенного арахиса Arachis hypogaea. Стабильность аллергенных характеристик AR101 проверяются для каждой партии посредством множества тестов, включая высокопроизводительную жидкостную хроматографию, твердофазный иммуноферментный анализ, пробу на содержание белка.
Под набором указанных свойств подразумевается не только определение относительной силы основных и второстепенных аллергенных белков, содержащихся в арахисе, — антигены Ara h 1 (купин из семейства вицилинов), Ara h 2 (конглютин 17 кДа), Ara h 3 (купин из семейства легуминов), Ara h 6 (конглютин 15 кДа), Ara h 7 (конглютин 15 кДа), Ara h 8 (связанный с патогенезом белок), Ara h 9 (белок-переносчик липидов), Ara h 10 (олеозин 16 кДа), Ara h 11 (олеозин 14 кДа), Ara h 13 (дефензин), Ara h 14 (олеозин 17,5 кДа) и Ara h 15 (олеозин 17 кДа), — но и выверенное количество остаточных компонентов (например, влажность), а также физико-химические свойства (например, гранулометрическое распределение, однородность дозирования по содержанию).
Что касается механизма действия AR101, он понятен не до конца. Очевидно, задействуются два временных перекрывающихся процесса: острая десенсибилизация, происходящая в период от нескольких недель до нескольких месяцев, и иммуномодуляция, имеющая место быть в период от нескольких месяцев до нескольких лет.
Так, экспозиция постепенно увеличивающегося количества аллергена в ходе эскалации начальной дозы AR101 приводит к дегрануляции тучных клеток и базофилов с антигенспецифическими IgE, связанными со своим высокоаффинным рецептором (FcεRI), что в свою очередь может результировать появлением аллергических симптомов. Контролируемое высвобождение медиаторов воспаления тучными клетками и базофилами делает эти клетки временно рефрактерными к последующей антиген-опосредованной активации и высвобождению гранул, приводящих к состоянию острой десенсибилизации. Десенсибилизация поддерживается путем непрерывного дозирования аллергена с ежедневной его экспозицией — вначале в ходе периода повышения дозы, а затем в течение периода сохранения дозы.
Иммунологические изменения желательны и могут отражаться следующим: ростом арахис-специфических иммуноглобулинов G4 (IgG4) и популяции регуляторных T-клеток, снижением арахис-специфических IgE и соотношения IgE/IgG4, а также элиминацией арахис-специфических Th2A-клеток.
Оценка безопасности и эффективности «Палфорзия» была осуществлена в клинических исследованиях PALISADE (NCT02635776) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), которые охватили пациентов (n=551) в возрасте 4–55 лет, страдающих аллергическими реакциями на арахис с переносимостью не более чем 100 мг арахисового белка.
Среди критериев включения в испытания: сывороточный иммуноглобулин E (IgE) к арахису ≥ 0,35 kUA/L (аллергенспецифических килоединиц на литр, согласно лабораторной системе UniCAP в течение 12 минувших месяцев) и/или кожный прик-тест на арахис ≥ 3 мм относительно контроля; наличие дозолимитирующих симптомов в ходе (или до) провокационной 100-мг дозы арахисового белка (приблизительно одна треть ядра арахиса) — в рамках скрининговой двойной слепой плацебо-контролируемой пищевой провокации (DBPCFC); необходимо не проживать по тому же адресу, что и любой другой субъект исследований.
Испытания были разнесены на два этапа. Вначале участникам назначали по 3 мг AR101, ежедневная доза которого, увеличиваясь каждые две недели, должна была за 20–40 недель (в зависимости от переносимости) достичь 300 мг в день. Далее пациенты ежедневно получали по 300 мг AR101 на протяжении 24–28 недель. По завершении исследований (среди выборки участников в возрасте от 4 до 17 лет) была осуществлена проверка DBPCFC, имитирующая случайное воздействие арахисового белка: статус десенсибилизации подтверждался, если степень выраженности аллергических симптомов на 600 мг арахиса характеризовалась не более чем легкой формой.
К заданной первичной конечной точке вышли 67,2% пациентов в группе AR101 — против 4,0% в группе плацебо (p<0,0001). Другими словами, вероятность того, что арахисовая аллергия не случится, оказались 100-процентно справедливыми в двух третях случаев. При этом дополнительная проверка на переносимость 300 и 1000 мг арахиса вывела к указанному показателю 76,6% и 50,3% испытуемых — против 8,1% и 2,4% в контрольной группе (p<0,0001).
Что касается максимальной степени выраженности аллергических симптомов на любую из указанных доз арахиса в ходе тестирования DBPCFC, то с отсутствием таковых либо с легкой, умеренной или тяжелой формой столкнулись соответственно 37,6%; 32,0%; 25,3% и 5,1% среди получавших терапию AR101 — против 2,4%; 28,2%; 58,9% и 10,5% в группе плацебо.
Среди наиболее распространенных побочных эффектов на назначение «Палфорзия»: боль в области живота (52,2% пациентов), рвота (41,4%), боль в области эпигастрия (40,9%), кашель (40,9%), раздражение горла (40,9%), зуд в полости рта (40,6%), тошнота (39,2%), крапивница (38,4%), насморк (30,4%) и прочие аллергические проявления. Кроме того, 14,0% получавшим AR101 пришлось хотя бы раз прибегнуть к инъекциям эпинефрина — против 6,5% в группе плацебо.
«Эймьюн» обозначила оптовую цену «Палфорзия» для американских пациентов в 890 долларов в месяц (или 10,7 тыс. долларов в год) — при наличии медицинской страховки ежемесячные расходы не превысят 20 долларов.
Согласно оценкам Института клинико-экономической экспертизы (ICER), разумная стоимость препарата должна укладываться в пределы 4,8–7,2 тыс. долларов в год. Эксперты при этом указывают на неопределенность исходов в долгосрочной перспективе: да, есть надежда, что длительное лечение при помощи «Палфорзия» сведет на нет аллергию на арахис, и потому правильнее применять препарат пожизненно, однако вряд ли пациенты, особенно в подростковом и раннем взрослом возрасте, будут строго придерживаться курса терапии.
Прогнозы продаж «Палфорзия» характеризуются большой разбежкой: от 639 млн долларов до 2,72 млрд долларов к 2024 году — обобщенно уместно предполагать реализацию на уровне 1,3 млрд долларов.
Вопросами терапии аллергии на арахис занимаются и другие игроки фармотрасли. Так, французская «Ди-би-ви текнолоджис» (DBV Technologies) дожидается регуляторного вердикта в отношении экспериментального накожного пластыря «Виаскин» (Viaskin), потенциального пригодного для лечения и других пищевых аллергий, в том числе на молоко и яйца.
Благодаря тому что между кожей и центром пластыря «Виаскин», содержащим слой сухого аллергена, формируется конденсационная камера, происходит локальное увлажнение кожи с накоплением воды, которая в свою очередь растворяет аллерген. Последний, проникая через эпидермис, захватывается популяцией узкоспециализированных клеток — клетками Лангерганса. Они процессируют антиген, а затем, мигрируя к лимфоузлам, презентируют его эпитопы лимфоцитам. Запускается активация специфических T-регуляторных клеток (Treg), которые сдерживают Th2-опосредованную аллергическую реакцию на антиген.
Британская «Кембридж Аллерджи» (Cambridge Allergy) тестирует CA002, который в целом аналогичен «Палфорзия». И на данный момент непонятно, насколько сильны его конкурентные способности: во всяком случае клинические испытания фазы II отметились весьма впечатляющей результативностью.
Австралийская «Прота терапьютикс» (Prota Therapeutics) обкатывает PRT100, сочетающий пероральную иммунотерапию арахисом с пробиотиком (бактерия Lactobacillus rhamnosus). Как утверждается, последний способствует отключению иммунного ответа на арахисовые антигены так, что после завершения лечения пациенты обретают толерантность к арахису, сохраняющуюся навсегда. Другими словами, речь идет о полном излечении аллергии на арахис, а не десенсибилизации или ремиссии (временной или долгосрочной).
«Санофи» (Sanofi) и «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) пробуют расширить спектр показаний «Дупиксента» (Dupixent, дупилумаб) — моноклонального антитела, связывающего альфа-субъединицу рецептора интерлейкина 4 (IL-4Rα) и за счет этого блокирующего интерлейкин 4 (IL-4) и интерлейкин 13 (IL-13). Помимо монотерапии аллергии на арахис дупилумаб параллельно проверяется в комбинацией с «Палфорзия». В настоящее время дупилумаб одобрен в лечении умеренно-тяжелого атопического дерматита (экземы), умеренной-тяжелой астмы с эозинофильным фенотипом или зависимой от пероральных кортикостероидов, хронического риносинусита с полипами.
А вот «АнаптисБайо» (AnaptysBio) пока затаилась, тем паче ее этокимаб (etokimab), моноклональное антитело против интерлейкина 33 (IL-33) и прямой конкурент дупилумаба, не смог пройти проверку в терапии экземы, тем самым указав на риск полного провала этого проекта.
«Интроимьюн терапьютикс» (Introimmune Therapeutics) придумала специальную зубную пасту INT301, содержащую арахисовые антигены, однако с ней, как и другими пероральными иммунными десенсибилизаторами, не всё настолько гладко, как хотелось бы: кажется, пастой придется пользоваться на постоянной основе — иначе велик риск когда-либо впоследствии столкнуться с утяжеленной формой аллергии на арахис.
«Венданта байосайенсиз» (Vendanta Biosciences) видит будущее за регуляцией микробиоты при помощи VE416 — совокупности клональных штаммов бактерий-комменсалов человека, способных подавлять аллергические реакции. VE416 исследуется как монотерапевтически, так и в сочетании с антибиотиком ванкомицином — в любом случае на фоне пероральной иммунотерапии аллергии на арахис.
Австралийская «Аравакс» (Aravax) уверена в перспективности PVX108 — внутрикожной иммунотерапевтической вакцины, содержащей пептиды, которые, имитируя фрагменты основных аллергенов арахиса, «тренируют» иммунную систему. Заявлено, что подобный подход формирует иммунную толерантность наиболее безопасным способом — в отличие от популярных методик, когда пациенты подвергаются воздействию интактных аллергенных белков, могущих вызвать аллергические реакции и даже анафилаксию в ходе лечения.
