Коротко
- «Витиви терапьютикс» (vTv Therapeutics) доложила об успешности клинической проверки экспериментального препарата TTP399 в ходе терапии сахарного диабета 1-го типа. На фоне известий биржевые котировки фармкомпании прибавили 50%.
- TTP399 — пероральный низкомолекулярный селективный активатор глюкокиназы в печени, разрабатываемый в качестве добавочной терапии инсулинозависимого сахарного диабета 1-го типа. Глюкокиназа — один из основных регуляторов гомеостаза глюкозы, выступающая ее физиологическим датчиком. Этот фермент меняет свои конформационную структуру, активность и/или внутриклеточное расположение сообразно колебаниям концентрации глюкозы. Глюкокиназа характеризуется двумя свойствами, востребованными в задаче таргетного контроля уровня сахара в крови. Во-первых, экспрессия глюкокиназы в основном ограничена чувствительными к глюкозе тканями (гепатоциты печени и бета-клетки поджелудочной железы). Во-вторых, глюкокиназа способна модулировать изменения в метаболизме глюкозы в печени, тем самым регулируя баланс между поглощением глюкозы и синтезом гликогена, а также модулировать изменения в секреции инсулина бета-клетками.
- Активация глюкокиназы — новый терапевтический подход к сахарному диабету 1-го типа, полностью отличающийся от существующих, которые представлены фактически только инъекциями инсулина. Его привлекательность заключена в отсутствии рисков диабетического кетоацидоза и тяжелой гипогликемии.
Подробности
Первая часть клинических исследований Simplici-T1 (NCT03335371) фазы I/II (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые) охватила взрослых пациентов (n=19) с сахарным диабетом 1-го типа, диагноз которого был поставлен до 40-летнего возраста и который требует терапии при помощи либо инсулиновой помпы, либо ежедневных доз инсулина. На протяжении 12 недель участники каждый день получали 800 мг TTP399 или плацебо — на фоне оптимизированной инсулинотерапии. Первичная конечная точка была установлена изменением уровня гликированного гемоглобина (HbA1c).
Назначение TTP399 обеспечило статистически значимый (p=0,03) выход к заявленному показателю эффективности экспериментального лечения: усредненное снижение HbA1c составило 0,6% против усредненного роста на 0,1% в группе плацебо — итоговая разница 0,7%.
Среди получавших TTP399 отмечена тенденция к уменьшению общей дозы ежедневного болюсного инсулина — на 11% относительно исходной (p=0,02), тогда как в контрольной группе она снизилась на относительных 3%.
Согласно системе непрерывного мониторинга глюкозы (CGM), применение TTP399 на приблизительно два часа относительно плацебо (p=0,03) улучшило тот объем времени, в течение которого уровень сахара в крови находился в целевых терапевтических пределах. Другими словами, засвидетельствован более стабильный контроль над глюкозой.
Для исключения вероятности того, что в ходе клинических исследований падение HbA1c было вызвано введением избыточного инсулина, был проведен дополнительный оценочный анализ — среди пациентов без доказательств несоблюдения предписанного лечения, которые не вводили повышенную дозу болюсного инсулина (на три и более единиц в сутки). Установлено, что в этой подгруппе испытуемых TTP399 статистически значимо (p=0,001) снизил уровень HbA1c на усредненных 0,21% против его роста на 0,11% в контрольной группе — итоговая разница 0,32%.
Вскоре будут готовы результаты второй части клинических испытаний Simplici-T1, вовлекших 85 пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.
На второе полугодие запланирован запуск двух опорных 24-недельных клинических испытаний. Поскольку свободных финансовых средств у «Витиви» не так много, для завершения клинической программы TTP399 придется либо подключать сторонних партнеров, либо выдавать лицензию.
Есть мнение, что TTP399 без проблем получит регуляторное одобрение. Во-первых, профиль безопасности приемлем. Во-вторых, согласно требованиям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), улучшение HbA1c хотя бы на скромных 0,3% уже считается клинически значимым.
Ранее «Витиви» протестировала пригодность TTP399 в терапии сахарного диабета 2-го типа — молекула работает. В 24-недельных клинических испытаниях AGATA (NCT02405260) фазы IIb (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых) препарат-кандидат, назначаемый в ежедневной дозе 800 мг на фоне стабильной дозы метформина, вывел разницу с плацебо по части снижения HbA1c к усредненным 0,9% (p<0,01). Впрочем, дальнейшая разработка была прекращена ввиду чрезвычайной насыщенности лекарственного рынка для сахарного диабета 2-го типа, не оставляющей мелким фармигрокам никаких шансов на игру с ценообразованием.
Тем временем китайская «Хуа медсин» (Hua Medicine) отчиталась по результатам удачной позднестадийной проверки дорзаглиатина (dorzagliatin) — глюкокиназного активатора, ориентирующегося на терапию сахарного диабета 2-го типа. Дорзаглиатин, в отличие от TTP399, является двойным активатором глюкокиназы, таргетирующим ее как в печени, так и в поджелудочной железе.
Необходимость в подобных на TTP399 или дорзаглиатину лекарственных противодиабетических препаратах чрезвычайно высока, ведь большинство пациентов с сахарным диабетом не могут выйти к оптимальному контролю уровня глюкозы в крови (HbA1c ниже 7,0%).
