«Липаглин»: первое в мире лекарство против неалкогольного стеатогепатита

Наконец-то!

Индийская «Зайдес Кадила» (Zydus Cadila) получила разрешение местного регулятора на применение препарата «Липаглин» (Lipaglyn, сароглитазар) в терапии неалкогольного стеатогепатита без цирроза печени. Таким образом, «Липаглин» стал первым в мире лекарственным средством, официально одобренным для борьбы с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ).

Пероральный «Липаглин» дебютировал в июне 2013 года, ориентируясь на терапию дислипидемии и гипертриглицеридемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, у которых не получается должным образом контролировать липидный профиль при помощи статинов. В ноябре 2017 года «Липаглин» получил регуляторное одобрение в Мексике. В январе 2020 года «Липаглин» расширил спектр показаний, добавив терапию сахарного диабета 2-го типа на фоне метформина. Заявлено, что за минувших 6,5 лет нахождения «Липаглина» на рынке, его получили свыше одного миллиона пациентов.

Что примечательно, «Зайдес Кадила» (Zydus Cadila) отправила регулятору заявку на подключение к сароглитазару пациентов с НАСГ в начале декабря 2019 года — и зеленый свет ему был включен почти мгновенно: три месяца спустя. Оно и понятно: во-первых, дебют в стезе НАСГ более чем перспективен, во-вторых, сароглитазар — молекула, целиком и полностью созданная и разработанная в Индии.

 

Что такое неалкогольный стеатогепатит

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — медленно прогрессирующее заболевание печени, вызванное чрезмерным накоплением в ней жира, что результирует хроническим воспалением, фиброзом, циррозом, сердечно-сосудистыми заболеваниями. Если НАСГ оставлять без должного внимания, его итогом могут стать печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная карцинома, смертельный исход. Одобренных лекарственных средств для терапии НАСГ в настоящее время не существует: профилактические и терапевтические рекомендации ограничены контролем над массой тела и связанными расстройствами, такими как ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемия.

НАСГ представляет собой серьезную, запущенную форму неалкогольной жировой болезни печени (НAЖБП) — сложного клинико-гистопатологического состояния. И если НAЖБП характеризуется печеночным стеатозом (и отложением железа), то гистологическая постановка диагноза НАСГ требует одновременного наличия еще двух основных признаков: баллонирующей дистрофии гепатоцитов и лобулярного воспаления.

Основной медицинской проблемой НАСГ является его бессимптомное течение, и потому заболевание диагностируется весьма редко. Между тем считается, что приблизительно 1 млрд жителей Земли страдают НAЖБП, которая в четверти случаев переходит на стадию НАСГ. Согласно более пессимистичным оценкам, диагноз НАЖБП или НАСГ можно поставить каждому четвертому. Замалчивание необходимости в должной профилактике, а также отсутствие равно как неинвазивных методик диагностики (сейчас предложено исследовать биоптаты), так и эффективного лечения НАСГ приведут к тому, что в обозримом будущем неалкогольный стеатогепатит, обойдя хронический вирусный гепатит C и алкоголизм, станет ведущей причиной трансплантации печени.

Разработка терапии неалкогольного стеатогепатита, как и любой другой болезни, поражающей печень, сопряжена с существенными трудностями, поскольку в его патофизиологии задействовано множество разноплановых путей. Планетарный рынок НАСГ видится чрезвычайно прибыльным, оцениваясь в пиковых 35–40 млрд долларов в год, что связано с продолжающимся тотальным ожирением населения планеты.

 

Терапевтическая эффективность сароглитазара

Положительный вердикт регулятора в отношении «Липаглина» отталкивался от результатов безопасности и эффективности, собранных в клиническом испытании EVIDENCES II фазы III, которое сравнило ежедневное назначение сароглитазара в дозе 4 мг или плацебо индийским пациентам с НАСГ. Клинические исходы оценивались изменением статуса НАСГ, сообразно гистологическим исследованиям биоптатов печени, — по прошествии 52 недель экспериментальной терапии. Заявлено, что группа сароглитазара продемонстрировала статистически значимое уменьшение жировой фракции в печени, улучшение профиля ее ферментного профиля и снижение активности НАСГ.

Увы, каких-либо подробностей относительно результативности лечения НАСГ сароглитазаром, на базе которых он получил одобрение, «Зайдес Кадила» пока не предоставила. И потому уместно привести данные, которые раскрыты и которые были учтены регулятором.

Так, клиническое исследование EVIDENCES IV (NCT03061721) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило взрослых американских пациентов (n=106) с индексом массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м2 и сывороточным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥ 50 Ед/л.

Критерии включения участников: подтвержденный посредством УЗИ, КТ, МРТ диагноз НAЖБП или биопсия печени, свидетельствующая о наличии НАСГ или стеатоза.

Экспериментальная 16-недельная терапия сароглитазаром (в дозе 1, 2 или 4 мг) или плацебо обеспечила следующие исходы (для максимальной 4-мг дозы):

• АЛТ

• уровень АЛТ, свидетельствующий о повреждении печени, снизился на 44,4% в группе сароглитазара — против ее роста на 4,2% в группе плацебо (p<0,001), при этом у 51,8% пациентов против 3,5% зафиксировано ее падение на 50% и более (p<0,0001).

• Удельная доля жира в печени

• абсолютное уменьшение содержания жира в печени, оцененное изменением протонной плотности ее жировой фракции посредством магнитно-резонансной томографии (MRI-PDFF), составило 4,21% против 0,31% (p=0,01);

• уменьшением содержания жира в печени минимум на 10% и 30% отметились 55,6% и 40,7% пациентов против 28,0% и 8,0% (p=0,04 и p=0,007).

• Гликемические параметры

• уровень инсулина натощак снизился на 13,8 мкЕд/мл против 6,1 в группе плацебо (p=0,027);

• уровень глюкозы натощак снизился на 8,96 мг/дл против 4,39 (p=0,21);

• индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) снизился на 5,2 пункта против 2,5 (p=0,024);

• уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) снизился на 0,20% против 0,05% (p=0,3).

• Липидный профиль

• уровень триглицеридов снизился на 29,6% против роста на 1,9% (p=0,0003);

• уровень общего холестерина упал на 9,5% против 1,8% (p=0,08);

• уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) повысился на 10,9% против снижения на 0,3% (p=0,03);

• уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) снизился на 20,4% против 3,9% (p=0,057).

• Специфические биомаркеры и неинвазивные диагностические тесты

• уровень фрагментов цитокератина 18 (CK-18) в плазме, отражающий степень гепатоцитарного апоптоза, снизился на 14,2% против роста на 41,2% (p=0,07);

• индекс отношения аспартатаминотрансферазы (АСТ) к количеству тромбоцитов (APRI), указывающий на вероятность фиброза и цирроза печени, снизился на 27,6% против роста на 22,0% (p<0,0001);

• тест FibroScan (транзиентная эластография), оценивший эластичность печени для определения стадии ее фиброза в данном случае, выдал улучшения на 5,5% против ухудшений на 20,0% (p=0,10);

• тест Enhanced Liver Fibrosis (ELF), выполняющий количественный анализ циркулирующих компонентов внеклеточного матрикса, таких как гиалуроновая кислота, N-терминальный пропептид проколлагена III типа (PIIINP) и тканевой ингибитор 1 металлопротеиназ (TIMP-1), в целях установления стадии фиброза печени, показал улучшения на 2,5% против ухудшений на 3,9% (p=0,02).

• Прочие показатели

• уровень сывороточного креатинина, позволяющий судить о рисках негативного влияния сароглитазара на почечную функцию, вырос на незначительных 3,72% против снижения на 1,55% (p=0,07);

• снижение массы тела составило 1,88% против 0,28% от исходного веса (p=0,99).

 

Безопасность сароглитазара

Назначение сароглитазара не отметилось какими-либо расхожими для двойных агонистов PPARα/γ серьезными побочными реакциями или событиями, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы. И это более чем удивительно. Но на деле сароглитазару в обязательном порядке необходимо пройти через долгосрочные клинические испытания, которые однозначно определились бы с профилем его безопасности. Опять же, сароглитазар не изучался среди пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, и потому относиться к нему следует несколько настороженно. В инструкции по медицинскому применению «Липаглина» сказано о вероятности застойной сердечной недостаточности у пациентов с эпизодами таковой в анамнезе.

Еще раз: богатая удручающая история родственных молекул, слабая доказательная база сароглитазара, четко установленная молекулярная основа сердечной дисфункции при назначении некоторых глитазаров (из-за подавления оси SIRT1-PGC1α) — всё это вынуждает требовать от «Зайдес Кадила» сбора более надежных и достоверных данных безопасности «Липаглина».

 

«Липаглин»: что дальше

В сроки ближайших двух кварталов «Зайдес Кадила» запустит в США регистрационные клинические испытания сароглитазара против НАСГ. Это необходимые для подачи в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявки на регистрацию препарата по данному показанию.

«Зайдес Кадила» не против оформления партнерства или выдачи лицензии на реализацию сароглитазара на рынках, где ее присутствие ограничено.

Продолжаются клинические исследования EVIDENCES III и EVIDENCES V фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые), проводимые в Индии и Мексике и оценивающие изменение содержания жира в печени у пациентов с НАСГ или НАЖБП соответственно, получающих сароглитазар или плацебо. Первое испытание анализирует данные сообразно МРТ (после 24 недель лечения), второе — MRI-PDFF (после 24 недель) и биоптатам (после 76 недель).

Идет клиническое исследование EVIDENCES VII (NCT03617263) фазы IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых женщин (n=90), проживающих в США или Мексике, которым поставлен диагноз синдрома поликистозных яичников. Проверяется, насколько эффективно сароглитазар справляется с устранением сопутствующей НAЖБП.

Запланировано клиническое исследование NCT04193982 фазы III в Индии, которое сравнит исходы по истечении 6 месяцев среди четырех параллельных групп взрослых пациентов (n=250) с НAЖБП, которым будут назначать: либо сароглитазар (4 мг ежедневно), либо витамин E (400 мг дважды в день), либо их комбинацию, либо только рекомендации придерживаться диеты и правильного образа жизни с поставленной задачей снижения веса на 7–10%.

 

Механизм действия сароглитазара

Cароглитазар (saroglitazar) — пероральный низкомолекулярный агонист ядерных рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR), — группы ядерных белковых рецепторов, которые функционируют как транскрипционные факторы, регулирующие экспрессию генов, вовлеченных в процессы клеточной дифференцировки, развития и метаболизма (углеводов, жиров, белков), онкогенез. Cароглитазар, во-первых, преимущественно затрагивает альфа-тип PPAR (PPARα), что отражается усилением печеночного окисления жирных кислот и снижением синтеза в печени триглицеридов и их секреции, и, во-вторых, проявляет умеренное сродство к гамма-типу PPAR (PPARγ), что приводит к улучшению инсулиночувствительности и метаболизма глюкозы.

PPARα — ключевой регулятор метаболизма жиров в печени. PPARα активируется в условиях энергетической депривации, когда возникает необходимость в кетогенезе — адаптивном ответе организма на продолжительное голодание. Активация PPARα способствует усвоению, утилизации и катаболизму жирных кислот посредством повышения экспрессии генов, участвующих в транспорте, связывании, активации, пероксисомальном и митохондриальном бета-окислении жирных кислот.

PPARα-активация, индуцируемая сароглитазаром, приводит к усилению окисления жирных кислот в печени и сдерживанию синтеза и секреции триглицеридов в ней же. Это, в свою очередь, заставляет жирные кислоты мигрировать из периферических тканей (скелетной мускулатуры и жировой ткани) в печень, где они подвергаются распаду. Отмечается усиление липолиза и элиминация обогащенных триглицеридами частиц из плазмы крови — посредством активации липопротеинлипазы (LPL) и уменьшения продуцирования аполипопротеина C3 (APOC3), ее ингибирующего. Наблюдается снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в плазме. Индуцируется рост синтеза аполипопротеинов A1 (APOA1) и A2 (APOA1), а также холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

PPARγ, также известный как рецептор глитазона, регулирует накопление жирных кислот и метаболизм глюкозы. За счет генов, активируемых PPARγ, стимулирует захват небольших липофильных соединений и адипогенез, опосредует дифференцировку адипоцитов, промотирует накопление жира, косвенным повышает чувствительность к инсулину и усиливает выделение глюкозы в жировой ткани и скелетных мышцах.

PPARγ-активация, индуцируемая сароглитазаром, отражается усилением экспрессии множества генов, вовлеченных в метаболизм углеводов и жиров, включая адипонектин (ADIPOQ), связывающий жирные кислоты адипоцитарный белок 4 (FABP4, aP2), LPL, транспортирующий длинноцепочечные жирные кислоты белок 1 (FATP1), транслоказу жирных кислот (CD36).Среди итогов: сдерживание постпрандиального роста свободных жирных кислот в плазме, улучшение постабсорбтивного инсулиноопосредованного подавления выхода печеночной глюкозы, снижение метаболической нагрузки на печень и мышцы, промотирование утилизации глюкозы. На доклинических моделях, характеризовавшихся гипергликемией и/или нарушением толерантности к глюкозе вследствие инсулинорезистентности в тканях-мишенях, отмечалось сильное противодиабетическое и инсулин-сенсибилизирующее действие сароглитазара.

 

Модуляция PPAR

Следует понимать, что, несмотря на терапевтическую перспективность PPAR-модуляции, ситуацию с агонистами PPAR назвать полностью безоблачной не получается ввиду оказываемых ими ряда побочных эффектов, зачастую весьма серьезных. Уместно предоставить более подробный взгляд на сложившуюся картину.

 

Агонисты PPAR-альфа (PPARα)

PPARα является основной мишенью фибратов — класса амфифатических карбоксильных кислот, которые изначально ориентировались на борьбу с различными типа гиперхолестеринемии, а затем подключили терапию разных видов гиперлипидемии. Большинство фибратов вызывают легкое расстройство желудка и миопатию, несут риск желчнокаменной болезни, в сочетании со статинами увеличивают риск рабдомиолиза, идиосинкразического разрушения мышечной ткани, почечной недостаточности.

Помимо широко известного фенофибрата (fenofibrate), к фибратам относятся: безафибрат (bezafibrate), гемфиброзил (gemfibrozil), клинофибрат (clinofibrate), клофибрат (clofibrate), ронифибрат (ronifibrate), симфибрат (simfibrate), ципрофибрат (ciprofibrate).

Есть мнение, что «Пармодия» (Parmodia, пемафибрат) — высокоселективный PPARα-агонист, разработанный «Кова фармасьютикалс» (Kowa Pharmaceuticals) и одобренный в июле 2017 года в Японии для терапии гиперлипидемии (включая семейного типа), — характеризуется существенно облагороженным профилем безопасности и явно сниженной частотой и тяжестью неблагоприятных побочных эффектов, если сравнивать с тем же фенофибратом.

 

Агонисты PPAR-гамма (PPARγ)

PPARγ является основной мишенью тиазолидинедионов (TZD) — класса препаратов, применяемых в терапии сахарного диабета 2-го типа в качестве сенсибилизаторов инсулина. Основным побочным эффектом всех тиазолидинедионов является задержка жидкости, приводящая к периферическим отекам и, если задержка касается значительных объемов, декомпенсации ранее невыявленной застойной сердечной недостаточности. Тиазолидинедионы снижают минеральную плотность костной ткани и увеличивают риск переловом у женщин.

К тиазолидинедионам (глитазонам) относятся: троглитазон (troglitazone), пиоглитазон (pioglitazone), росиглитазон (rosiglitazone), лобеглитазон (lobeglitazone).

В марте 2000 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) наказало остановить продажи троглитазона по причине его гепатотоксичности.

Как установлено, длительное назначение пиоглитазона связано с усиленным риском развития рака мочевого пузыря.

В сентябре 2010 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) истребовало прекратить реализацию всех препаратов, содержащих росиглитазон: риск сердечно-сосудистых осложнений перевешивает его терапевтическую пользу.

 

Агонисты PPAR-дельта (PPARδ)

PPARδ участвует в энергетическом метаболизме, контролируя не только окисление жирных кислот и глюкозы, но и окислительно-восстановительный гомеостаз, митохондриальный биогенез, воспаление и пролиферацию кардиомиоцитов.

«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Лиганд фармасьютикалс» (Ligand Pharmaceuticals) пробовали довести до ума GW501516 — избирательный PPARδ-агонист для терапии метаболических расстройств и сердечно-сосудистых заболеваний. Но исследования были свернуты ввиду фактов стремительного онкогенеза у животных. На черном рынке можно добыть GW501516, известный как эндуробол (endurobol) или кардарин (cardarine): он популярен у бодибилдеров, так как смещает энергетические предпочтения организма с глюкозы к жирам, фактически выступая миметиком силовых упражнений.

«Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics) пришлось прекратить исследования селаделпара (seladelpar), избирательного PPARδ-агониста против НАСГ и первичного билиарного холангита (первичного билиарного цирроза), — из-за неожиданных случаев интерфейсного гепатита (мелкоочаговый некроз).

 

Двойные агонисты PPAR

Лекарственные соединения, таргетированные одновременно на PPARα и PPARγ, называются глитазарами. Сароглитазар — первый в мире одобренный двойной PPAR-агонист. Предшествовавшие, но неудачные попытки дать коммерческую жизнь молекулам этого класса предпринимались многими фармпроизводителями:

• фарглитазар (farglitazar, GW-409544): ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) [исследования прекращены в 2001 году];

• реглитазар (reglitazar, JTT-501): «Джапан тобакко» (Japan Tobacco) [2002];

• рагаглитазар (ragaglitazar, DRF-2725, NN-622): «Ново Нордиск» (Novo Nordisk)/«Д-р Редди’c лабораторис» (Dr. Reddy’s Laboratories) [2003];

• MK-767 (KRP-297, L-410198): «Мерк и Ко» (Merck & Co.)/«Киорин фармасьютикалс» (Kyorin Pharmaceutical) [2004];

• имиглитазар (imiglitazar, TAK-559): «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) [2005];

• навеглитазар (naveglitazar, LY519818): «Илай Лилли» (Eli Lilly)/«Лиганд фармасьютикалс» (Ligand Pharmaceuticals) [2006];

• цевоглитазар (cevoglitazar, LBM642): «Новартис» (Novartis) [2007].

Некоторые двойные агонисты PPARα/γ даже вставали на рельсы клинических испытаний фазы III, хотя по итогам им это не помогло. Так, в мае 2006 года «АстраЗенека» (AstraZeneca) свернула клиническую программу «Галида» (Galida, тесаглитазар) ввиду подъема сывороточного креатинина и связанного с этим снижения скорости клубочковой фильтрации. Далее было показано, что тесаглитазар (tesaglitazar, AZ-242) безусловно является кардиотоксичным.

Тогда же «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) отказалась от «Парглюва» (Pargluva, мураглитазар), который, уже находясь в статусе выжидания регуляторного одобрения, отметился повышенной частотой летальных исходов, отеков, сердечной недостаточности, роста массы тела — в сравнении с пиоглитазоном. Метаанализ установил, что мураглитазар (muraglitazar, BMS-298585) увеличивает вероятность столкнуться с инфарктом миокарда, инсультом, транзиторной ишемической атакой и застойной сердечной недостаточностью.

В июле 2013 года «Рош» (Roche) прекратила заниматься алеглитазаром (aleglitazar, R-1439) по причине проблем с безопасностью (переломы костей, сердечная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения) на фоне отсутствия эффективности.

Благоприятный, как заявлено, профиль безопасности сароглитазара обусловлен, возможно, иной активностью (абсолютной и соотносительной), нежели у других глитазаров, в приложении к PPARα и PPARγ.

Фармотрасль также прорабатывает двойные PPAR-агонисты, затрагивающие иные пары: PPARα/δ и PPARγ/δ. К примеру, французская «Дженфит» (Genfit) пробует победить НАСГ элафибранором (elafibranor), агонистом PPARα/δ, а «Ти-три-ди терапьютикс» (T3D Therapeutics) рассчитывает на успех T3D-959 (DB959), агониста PPARγ/δ, в сражении с болезнью Альцгеймера.

 

Пан-агонисты PPAR

Китайская «Шэньчжэнь Чипскрин байосайенсиз» (Shenzhen Chipscreen Biosciences) дожидается вердикта местного регулятора в отношении своего «Билесглу» (Bilessglu, чиглитазар) — пан-агониста PPARα/γ/δ, который успешно прошел регистрационные клинические испытания в терапии сахарного диабета 2-го типа. Да, в группах чиглитазара (chiglitazar, CS-038) отмечен дозозависимый рост частоты побочных эффектов (увеличение веса и отеки), но о каких-либо серьезных кардиологических проблемах речи не идет.

Французская «Инвентива» (Inventiva) тестирует ланифибранор (lanifibranor), пан-агонист PPAR, в клинических исследованиях NATIVE (NCT03008070) фазы IIb среди взрослых пациентов с НАСГ без цирроза.