Коротко
- «Сарклиса» (Sarclisa, изатуксимаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для применения совместно с помалидомидом и дексаметазоном в ходе лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, уже прошедшей не менее двух курсов терапии, в том числе леналидомидом и протеасомным ингибитором. «Сарклиса», одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), предложен «Санофи» (Sanofi).
- Несмотря на то что фармакотерапия множественной миеломы располагает внушительным ассортиментом различных лекарственных средств, большинство пациентов, увы, всё равно сталкиваются с возвращением заболевания, которое становится невосприимчивым к лечению. И потому новый противомиеломный препарат, наделяющий дополнительными шансами на продление жизни, однозначно востребован.
- Тем временем «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) занимается сиквелом своего бестселлера «Дарзалекса» (Darzalex, даратумумаб). «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) готовится выпустить белантамаб мафодотин (belantamab mafodotin) — конъюгат моноклонального антитела против BCMA, который демонстрирует весьма неплохие показатели лечения множественной миеломы. «Кариофарм терапьютикс» (Karyopharm Therapeutics) представила «Эксповио» (Xpovio, селинексор) — новый препарат, который может помочь пациентам, уже исчерпавшим все доступные варианты лечения весьма запущенной множественной миеломы.
Подробности
Химерное моноклональное антитело изатуксимаб (isatuximab, SAR650984), разработанное «Имьюноджен» (ImmunoGen) и в мае 2017 года лицензированное «Санофи», нацелено против CD38 — поверхностного многофункционального эктонуклеотидазного фермента. Экспрессия CD38 коррелирует с плохими прогнозами для пациентов. Связывание трансмембранного гликопротеина CD38 на гемопоэтических и опухолевых клетках, включая миеломные, инициирует множественные противоопухолевые механизмы, включая апоптоз и иммуноэффекторные ответы, такие как антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC), антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP), комплементзависимая цитотоксичность (CDC).
Изатуксимаб также ингибирует эктоэнзиматическую активность CD38, тем самым меняя кальциевый гомеостаз и усиливая противоопухолевые эффекты. Изатуксимаб активирует естественные киллеры (NK) в случае отсутствия CD38-позитивных опухолевых клеток-мишеней и подавляет T-регуляторные клетки CD38+. Сочетание изатуксимаба с помалидомидом, который ингибирует ангиогенез и рост миеломных клеток, характеризуется усиленной ADCC-активностью и непосредственным уничтожением опухолевых клеток, если сравнивать с их действием по отдельности.
Первым препаратом, таргетированным на CD38, стал «Дарзалекс» (Darzalex, даратумумаб), дебютировавший в ноябре 2015 года. Даратумумаб (daratumumab), созданный «Дженмаб» (Genmab), продвигает «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson). Благодаря непрестанному подключению всё новых и новых групп пациентов с множественной миеломой, — как запущенной, так и вновь диагностированной, — «Дарзалекс» стремительно наращивает обороты доходности. Динамика продаж впечатляет: в 2017, 2018 и 2019 гг. даратумумаб заработал 1,24; 2,03 и 3,00 млрд долларов соответственно.
«Сарклиса» пополнил обширную копилку противомиеломных препаратов, таким образом уже включающую следующие лекарственные средства:
Химиопрепараты
- мелфалан (melphalan);
- винкристин (vincristine);
- циклофосфамид (cyclophosphamide);
- этопозид (etoposide);
- доксорубицин (doxorubicin);
- бендамустин (bendamustine).
Кортикостероиды
- дексаметазон (dexamethasone);
- преднизон (prednisone);
- преднизолон (prednisolone).
Иммуномодуляторы
- «Таломид» (Thalomid, талидомид) [одобрен FDA в мае 2006 года];
- «Ревлимид» (Revlimid, леналидомид) [июнь 2006];
- «Помалист»/«Имновид» (Pomalyst/Imnovid, помалидомид) [февраль 2013].
Ингибиторы протеасом
- «Велкейд» (Velcade, бортезомиб) [март 2003];
- «Кипролис» (Kyprolis, карфилзомиб) [июль 2012];
- «Нинларо» (Ninlaro, иксазомиб) [ноябрь 2015].
Ингибиторы гистоновых деацетилаз (HDAC)
- «Фаридак» (Farydak, панобиностат) [февраль 2015].
Моноклональные антитела
- «Дарзалекс» (Darzalex, даратумумаб) [ноябрь 2015];
- «Эмплисити» (Empliciti, элотузумаб) [ноябрь 2015];
- «Сарклиса» (Sarclisa, изатуксимаб) [март 2020].
Ингибиторы ядерного экспорта (SINE)
- «Эксповио» (Xpovio, селинексор) [июль 2019].
Безопасность и эффективность изатуксимаба были изучены в регистрационных клинических исследованиях ICARIA-MM (NCT02990338) фазы III (рандомизированных, открытых, многоцентровых, международных) среди взрослых пациентов (n=307) с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой. Участники ранее прошли медианных три терапевтических курса (2–11), при это пропорция тех, кто получал леналидомид, составила 100%, ингибитор протеасом (бортезомиб, карфилзомиб или иксазомиб) — 100%, трансплантацию стволовых клеток — 56%. Рефрактерными к леналидомиду оказались 93% испытуемых, протеасомному ингибитору — 76%, к ним обоим — 73%.
Изатуксимаб проверялся в сочетании с помалидомидом и низкодозовым дексаметазоном. Сравнение проводилось с комбинацией из двух последних лекарственных средств, являющихся стандартом терапии этого онкогематологического заболевания. Медианная продолжительность лечения составила 41 неделю против 24 недель.
Добавление «Сарклиса» к помалидомиду и низкодозовому дексаметазону обеспечило 40-процентное снижение риска прогрессирования множественной миеломы или смертельного исхода, если сравнивать с применением только двух последних: выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 11,53 месяца — против 6,47 месяца в контрольной группе (отношение рисков [HR] 0,596 [95% ДИ: 0,44–0,81]; p=0,001).
В группе изатуксимаба отмечена существенно повышенная частота общего ответа (ORR) на лечение: 60,4% против 35,3% (p<0,0001). При этом назначение «Сарклиса» засвидетельствовало непротиворечивость эффективности терапии среди множества подгрупп пациентов, включая возрастных (75 лет и старше), с почечной недостаточностью, рефрактерных к леналидомиду, рефрактерных к протеасомному ингибитору, с высокорисковой цитогенетикой.
Экспериментальное комбинированное лечение зафиксировало полный ответ (CR)/строгий полный ответ (sCR), очень хороший частичный ответ (VGPR) и частичный ответ (PR) среди 4,5%, 27,3% и 28,6% пациентов — против 2,0%, 6,5% и 26,8% в контрольной группе. «Сарклиса» явно продлил длительность ответа (DoR): медианных 13,27 месяца против 11,07 месяца. Среди респондентов изатуксимаб проявил себя в форме укороченного времени до первого ответа: медианных 35 дней против 58 дней. Статус отсутствия минимально остаточной болезни (MRD) подтвержден для 5,2% участников против 0%.
Изатуксимаб отсрочил необходимость назначения следующего курса терапии: медиана этого времени в группе препарата-кандидата не достигнута, тогда как в контрольной она зафиксировалась на 9,1 месяца (HR 0,538). Впрочем, 56,5% против 74,5% пациентов всё равно были вынуждены прервать участие в клинических испытаниях — в основном из-за прогрессирования заболевания, что потребовало перехода к следующему курсу противомиеломной терапии алкилирующими агентами, протеасомными ингибиторами, иммуномодуляторами или даратумумабом.
Наблюдение в течение медианных 11,6 месяца показало, что скончались 27,9% пациентов в группе изатуксимаба — против 36,6% в контрольной. На момент промежуточного анализа данных расхождение по общей выживаемости (OS) статистически значимым не было.
Профиль безопасности «Сарклиса» характеризуется следующими наиболее распространенными побочными реакциями на терапию: инфекции верхних дыхательных путей (57% пациентов), инфузионные реакции (38%), пневмония (31%), диарея (26%), диспноэ (17%), тошнота (15%), рвота (12%), фебрильная нейтропения (12%).
Если сравнивать эффективность лечения изатуксимабом или даратумумабом, хотя подобные параллели методологически неверны, уместно напомнить результаты клинических испытаний EQUULEUS (NCT01998971) фазы Ib (нерандомизированных, открытых, многоцентровых), в которых была осуществлена проверка добавления «Дарзалекса» к помалидомиду и низкодозовому дексаметазону среди приблизительно такой же, как в случае изатуксимаба, популяции пациентов (n=103), уже получивших медианных четыре курса терапии. Показатель ORR составил 59,2% (sCR 7,8%, CR 5,8%, VGPR 28,2%, PR 17,5%), медиана времени до ответа — 1 месяц, медиана DoR — 13,6 месяца, медиана PFS — 8,8 месяца.
Таким образом, у «Сарклиса» нет каких-либо явных преимуществ перед «Дарзалексом» в том, что касается клинических исходов терапии рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы, — во всяком случае, на данном этапе разработки изатуксимаба. Помимо несколько разнящихся профилей безопасности, отличия между этими CD38-таргетными препаратами чисто технические, связанные с дозами и режимами их назначения.
«Санофи» продолжает трудиться над клинической программой изатуксимаба, намереваясь пополнить пул пригодных пациентов со множественной миеломой. Так, в случае рецидивирующего и/или рефрактерного заболевания в рамках NCT03275285 (IKEMA) фазы III тестируется комбинация из изатуксимаба, карфилзомиба и дексаметазона в задаче второлинейной терапии пациентов, прошедших от одного до трех курсов лечения, а на базе NCT03194867 фазы I/II обкатывается сочетание изатуксимаба с «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб), блокатором PD-1, среди пациентов, получивших не менее трех курсов терапии, в том числе иммуномодулятором и ингибитором протеасом.
Коктейль из изатуксимаба, бортезомиба, леналидомида и дексаметазона изучается в первоочередной терапии множественной миеломы: IMROZ (NCT03319667) и GMMG HD7 (NCT03617731) фазы III прорабатывают его соответственно среди неподходящих и пригодных для процедуры аутологичной трансплантации стволовых клеток пациентов.
Французский фармацевтический гигант не забывает и о других онкологических заболеваниях, в лечении которых изатуксимаб, не исключено, найдет применение: классической лимфомы Ходжкина (cHL), диффузной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), периферической T-клеточной лимфомы (PTCL) — в сочетании с цемиплимабом; метастатического колоректального рака — вкупе с «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатором PD-L1; рецидивирующего и/или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ALL) или острого миелоидного лейкоза (AML) у детей — вместе со стандартными химиопрепаратами.
