«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.®

Эффективная терапия ВИЧ: всего шесть или двенадцать инъекций в год

Долой ежедневные таблетки, отравляющие организм!

#1. В конце декабря 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) отказалось одобрять инъекционное длительного действия сочетание каботегравира с рилпивирином. Проблема была связана с невозможностью масштабного производства данных лекарственных препаратов. Комбинация ожидается к утверждению в первом квартале 2021 года.

#2. В марте 2020 года «Кабенува» (Cabenuva, каботегравир + рилпивирин [CAB + RPV]) был одобрен в Канаде, ставшей первой в мире страной сбыта этого инновационного лекарственного средства для высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) инфекции ВИЧ-1. «Кабенува» предназначен для замены существующего режима ВААРТ взрослыми пациентами, находящимися в статусе вирусологической супрессии.

Схема применения следующая. Вначале ежедневно назначают пероральное сочетание из «Вокабриа» (Vocabria, каботегравир) и «Эдюранта» (Edurant, рилпивирин), чтобы оценить переносимость каботегравира. По прошествии одного месяца переключаются на «Кабенува», внутримышечные инъекции которого осуществляются один раз в месяц. Комбинация из «Вокабриа» и «Эдюранта» также может быть использована при пропуске подряд одной или двух доз «Кабенува».

«Кабенува» следует хранить в холодильнике при температурном диапазоне плюсовых 2–8 °C.

#3. В середине октября 2020 года консультативный комитет при Европейском агентство по лекарственным средствам (EMA) отрекомендовал выдать маркетинговое разрешение инъекционным препаратам «Рекамбис» (Rekambys, рилпивирин) и «Вокабриа» (Vocabria, каботегравир).

 

Коротко

  • «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare), тремя четвертями которой владеет «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), и «Янссен» (Janssen), принадлежащая «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), рассказали об успешности позднестадийных клинических испытаний экспериментальной высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1), предполагающей инъекции комбинированного препарата «Кабенува» (Cabenuva, каботегравир + рилпивирин) длительного действия всего один раз в два месяца. Ранее партнеры докладывали об удачно завершившейся проверке инновационной ВААРТ-схемы, отталкивающейся от ежемесячных инъекций.
  • Преимущество грядущего терапевтического подхода заключено равно как в снижении бремени побочных реакций и риска лекарственных межвзаимодействий, так и в большей приверженности пациентов лечению. Действительно, вместо каждодневных и зачастую токсичных пероральных препаратов, пропускать прием которых настоятельно не рекомендуется даже на один день, куда как практичнее делать внутримышечные инъекции один раз в 4 или 8 недель. И это актуально для ведущих хаотичный образ жизни, алко- или наркозависимых.
  • Опять же, небольшое количество инъекционного лекарства легче скрыть от посторонних глаз, нежели фактически целый мешок с медикаментами, что весьма важно, ведь стигматизация ВИЧ-положительных людей и не думает прекращаться — в странах с бедным, малоразвитым, догматичным и упрямо-инертным населением, хотя объективных предпосылок для этого не существует. Так, к примеру, в России в 2019 году почти две трети случаев (62,7%) новых диагнозов ВИЧ были поставлены в связи с гетеросексуальными контактами, одна треть (33,6%) пришлась на последствия употребления инъекционных наркотиков, а 2,5% случаев имели место быть по причине гомосексуальных связей.

Подробности

Экспериментальная комбинированная схема ВААРТ включает два внутримышечных препарата длительного действия: каботегравир (cabotegravir [CAB], GSK1265744), ингибитор переноса цепи интегразой (INI, INSTI), являющийся структурным аналогом долутегравира (dolutegravir, DTG), и рилпивирин (rilpivirine [RPV], TMC278), ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NNRTI) второго поколения, дебютировавший в мае 2011 года под брендом «Эдюрант» (Edurant). Рилпивирин также входит в состав других препаратов: «Комплера»/«Эвиплера» (Complera/Eviplera, эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовира эмтрицитабина фумарат [FTC/RPV/TDF]), «Одефси» (Odefsey, эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовира алафенамид [FTC/RPV/TAF]) и «Джулука» (Juluca, долутегравир + рилпивирин [DTG/RPV]).

Ноу-хау CAB/RPV длительного действия реализовано фирменной рецептурой наносуспензии кристаллических действующих веществ субмикронного размера (200 нм), формирующих своего рода депо с лекарственным резервуаром и контролируемым растворением в окружающей интерстициальной жидкости. Благодаря весьма низкой скорости растворения таких частиц они высвобождаются очень медленно (период полувыведения составляет 20–40 и 30–90 суток для подобных формуляций CAB и RPV), тем самым обеспечивая пролонгированное терапевтическое действие. В теории внутримышечные инъекции комбинированного препарата можно осуществлять вообще один раз в три месяца.

К слову, отправной точкой разработки рецептуры «Кабенува» послужил «Инвега Сустенна»/«Ксеплион» (Invega Sustenna/Xeplion, палиперидон) — одобренный в июле 2009 года антипсихотик пролонгированного высвобождения для терапии шизофрении один раз в месяц. В мае 2015-го «Янссен» предложила усовершенствованную версию в лице «Инвега Тринза»/«Тревикта» (Invega Trinza/Trevicta, палиперидон), позволяющую делать инъекции один раз в три месяца.

«Виив» рассчитывала на запуск «Кабенува» (Cabenuva, каботегравир + рилпивирин) в текущем 2020 году. Однако в конце декабря 2019-го она получила уведомление из Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), которое отказалось одобрять препарат, сославшись на проблемы с химией, производством и контролем качества. Если точнее, регулятор озаботился способностью производства к расширению, ведь крупномасштабный выпуск какого-либо лекарственного средства в корне отличается от мелкого, покрывающего потребности научно-исследовательских работ. При этом FDA не выказало никаких претензий к безопасности или эффективности «Кабенува».

Непосредственно рыночный старт «Кабенува» будет осуществляться ступенчато. Вначале препарат будет предложен по схеме применения один раз в месяц, затем, где-то десять месяцев спустя, добавится, официально одобренный режим назначения один раз в два месяца.

Грядущее неминуемое появление «Кабенува» выводит на повестку дня ряд важных моментов и вопросов:

  • Прежде чем переключать пациента на терапию при помощи «Кабенува», ему необходимо пройти подготовительный период, предполагающий назначение пероральных каботегравира и рилпивирина (30 и 25 мг ежедневно на протяжении четырех недель). Делается это в целях оценки переносимости лечения и выявления резистентности к нему. Если перевести на «Кабенува» без индукционной фазы, а затем у пациента разовьется резистентность, существует риск к формированию таковой в отношении прочих INSTI вроде долутегравира. Можно ли избежать подобного предваряющего этапа, отталкиваясь от наличия каких-либо специфических маркеров?
  • В случае пропуска дозы «Кабенува» возможно быстрое развитие резистентности к терапии ввиду высокой мутагенной природы ВИЧ. Впрочем, указанное справедливо для всех без исключения ВААРТ-препаратов. Вместе с тем задержка с инъекцией очередной дозы не более чем на неделю считается оказывающей минимальное негативное влияние, тогда как длительные паузы предложено заполнять пероральными версиями каботегравира и рилпивирина.
  • Не очень понятно, что делать с теми пациентами, которые придерживались терапии при помощи «Кабенува», а затем по каким-либо причинам отказались от нее. Впечатляющая пролонгированность действия инъекционного сочетания CAB/RPV такова, что препараты продолжают оставаться в организме очень долго (они могут обнаруживаться даже полтора года спустя), и потому так называемый фармакокинетический хвост (остаточная концентрация, недостаточная для подавления вируса) создает угрозу сероконверсии ВИЧ-инфицирования в устойчивое к лекарственным соединениям этих классов заболевание.
  • Инъекционный «Кабенува» требует специальных низкотемпературных условий хранения: если каботегравир длительного действия стабилен вплоть до 30 °C, то рилпивирину длительного действия необходим температурный режим в диапазоне 2–8 °C (при повышении температуры он теряет стабильность менее чем за 24 часа). Не станет ли это барьером для широкого коммерческого внедрения новинки? Есть ли возможность разработать рецептуру препарата, избавленную от необходимости в холодовой цепи?
  • Можно ли вводить «Кабенува» в мышечную ткань, отличную от ягодичной? Это необходимо если у пациента, к примеру, саркопения.
  • Существуют ли предпосылки для появления следующего поколения рецептуры CAB/RPV длительного действия (пусть даже на протяжении одной-двух недель) в виде шприц-ручек для более практичного подкожного введения самими пациентами?
  • Неизвестно, можно ли применять новую схему ВААРТ в качестве превентивной меры против ВИЧ-инфицирования, в том числе в задаче доконтактной профилактики (PrEP) сексуально активных. Во всяком случае подобные исследования проводятся, но только для каботегравира длительного действия, назначаемого один раз в два месяца: продолжаются клинические испытания NCT02720094 и NCT03164564 фазы IIb/III — среди ВИЧ-отрицательных цисгендерных мужчин и трансгендерных женщин, вступавших в сексуальные отношения с другими мужчинами (MSM), и цисгендерных женщин соответственно.
  • Следует также учитывать, что рифампицин (rifampicin), один из основных препаратов в схемах лечения туберкулеза, индуцирует метаболизм каботегравира, существенно снижая его экспозицию, и потому «Кабенува» нельзя будет использовать в терапии ВИЧ-инфицированных с сопутствующим туберкулезом, а подобная коморбидность встречается часто.
  • С точки зрения применения «Кабенува» на постоянной основе его главной проблемой является существующая (или способная развиться) мутационная вирусная резистентность к компонентам препарата. Так, с точки зрения способности подавлять широкий спектр вирусных штаммов с мутациями интегразы ВИЧ-1, наделяющими вирус устойчивостью к ингибиторам переноса цепи интегразой, каботегравир характеризуется сниженной эффективностью по отношению к биктегравиру (bictegravir, BIC) и долутегравиру. Другими словами, каботегравир не выставляет желаемый высокий барьер к резистентности. К слову, более старые ралтегравир (raltegravir, RAL) и элвитегравир (elvitegravir, EVG) вообще следует позиционировать непригодными для борьбы с подавляющим большинством резистентных вариантов ВИЧ-1.
  • Ключевым вопросом для всех пациентов, конечно же, остается стоимость подобного лечения. Не окажется ли цена «Кабинува» запредельно высокой (ввиду его инновационности), фактически устраняющей препарат из доступности стран со слаборазвитой страховой медициной?

Новая ВААРТ-схема CAB/RPV длительного действия прошла клиническую проверку на большой выборке ВИЧ-1-положительных пациентов, в том числе проживающих в России, США, Европе, ЮАР, Южной Корее, Мексике, Австралии. Первичной конечной точкой была выбрана вирусологическая неудача: по завершении терапии РНК ВИЧ-1 в плазме крови должна была составлять ≥ 50 копий/мл, свидетельствуя об отсутствии эффективности лечения.

Клинические испытания ATLAS (NCT02951052) фазы III (рандомизированные, открытые, с параллельной группой, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=616) с ВИЧ-1, уже проходящих лечение. Участники, находившиеся в статусе вирусологической супрессии (РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 50 копий/мл), либо были переведены на экспериментальный режим 400 мг каботегравира и 600 мг рилпивирина длительного действия, назначаемый внутримышечно один раз в месяц (с предварительной нагрузочной дозой 600 мг каботегравира и 900 мг рилпивирина), либо продолжали придерживаться ранее выбранной стандартной ВААРТ-терапии.

Последняя, включавшая три пероральных препарата, принимаемых один раз в день, подразумевала назначение двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI) плюс еще одного лекарственного средства: ингибитора переноса цепи интегразой (INI), ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NNRTI) или ингибитора протеазы (PI).

После 48-недельной терапии продемонстрировано, что лечение провалили 1,6% испытуемых (n=5/308) в группе ВААРТ-схемы длительного действия и 1,0% (n=3/308) в группе перорального ВААРТ-режима. Скорректированная разница составила 0,6% (95% ДИ: −1,2 — 2,5), укладываясь в заданное максимум 6-процентное расхождение, тем самым свидетельствуя о нехудшей эффективности экспериментального лечения.

nct02951052 results - Эффективная терапия ВИЧ: всего шесть или двенадцать инъекций в годЕсли говорить о подтвержденной вирусологической неудаче (CVF), под которой понимался вирусологический прорыв, когда два раза подряд фиксировался уровень РНК ВИЧ-1 в плазме ≥ 200 копий/мл — после предшествовавшей супрессии до уровня < 200 копий/мл, то с ней столкнулись считанные пациенты: 1,0% (n=3/308) и 1,3% (n=4/308) человек в группах CAB/RPV и стандартной терапии соответственно. Факты CVF объясняются мутационной резистентностью вируса к препаратам, уже существовавшей или развившейся в ходе лечения.

Что касается успешности терапии, статус вирусологической супрессии зафиксирован для 92,5% (n=285/308) и 95,5% (n=294/308) пациентов — разница в −3,0% (95% ДИ: −6,7 — 0,7) удовлетворила максимально возможному расхождению в 10%.

Клинические испытания FLAIR (NCT02938520) фазы III (рандомизированные, открытые, с параллельной группой, многоцентровые, международные) привлекли взрослых пациентов (n=566) с ВИЧ-1, прежде его не лечивших. Участники вначале проходили 20-недельную индукционную терапию «Триумеком» (Triumeq, долутегравир + абакавир + ламивудин [DTG/ABC/3TC]) — для фиксирования вирусологической супрессии, а затем переводились на экспериментальную схему каботегравира и рилпивирина длительного действия, назначаемую один раз в месяц, либо оставались в группе ежедневного приема «Триумека».

По истечении 48 недель пробная терапия не сработала среди 2,1% пациентов (n=6/283) против 2,5% (n=7/283) в группе «Триумека», то есть оказалась одинаково эффективной. К статусу CVF вышли по 1,1% участников (n=3/283) в каждой группе, при этом получавшие CAB/RPV столкнулись с развитием мутаций резистентности к лечению, тогда как у контрольных испытуемых таковой не отмечено. Супрессия вируса показана у 93,6% (n=265/283) и 93,3% (n=264/283) больных.

nct02938520 results 01 - Эффективная терапия ВИЧ: всего шесть или двенадцать инъекций в годДополнительные данные, собранные за 96 недель назначения инъекционных каботегравира и рилпивирина длительного действия, продемонстрировали вирусологическую супрессию у 86,6% (n=245/283) и 89,4% (n=253/283) пациентов. В каждой группе отсутствие ответа на лечение отмечено у 3,2% пациентов (n=9/283), при этом дополнительные 48 недель проверки не выявили новых случаев CVF.

Клинические испытания ATLAS-2M (NCT03299049) фазы III (рандомизированные, открытые, с параллельной группой, многоцентровые, международные) набрали взрослых пациентов (n=1045) с ВИЧ-1, находящихся в статусе подтвержденной вирусологической супрессии и без резистентности к каботегравиру или рилпивирину. До рандомизации пациенты были представлены двумя группами: одна проходила стандартную ежедневную пероральную терапию, другая получала инъекционную схему CAB/RPV один раз в месяц (в рамках испытаний ATLAS). Участники были случайным образом переведены на инъекционное сочетание CAB/RPV раз в два месяца (дозы препаратов увеличены на 50% — 600 мг каботегравира и 900 мг рилпивирина) или один раз в месяц.

По прошествии 48 недель терапевтическая неудача постигла 1,7% (n=9/522) и 1,0% (n=5/523) пациентов, то есть оба режима показали себя одинаково: скорректированная разница 0,8% (95% ДИ: −0,6 — 2,2). Подтвержденный вирусологический прорыв случился у 1,5% (n=8/522) и 0,4% (n=2/523) человек, в основном из-за развившейся резистентности к препаратам. Вирусологическая супрессия засвидетельствована для 94,3% (n=492/522) и 93,5% (n=489/523) испытуемых.

Профиль безопасности CAB/RPV длительного действия в целом весьма неплох: основными побочным проявлениями были реакции по месту инъекций (главным образом болевые ощущения), которые носили легко-умеренную степень тяжести; по ходу терапии они нивелировались.

Примечательны пациентские настроения: подавляющее большинство участников (до 90%) заявило, что выбрали бы инъекционную ВИЧ-терапию, нежели каждодневный таблеточный прием, — если говорить о хроническом следовании курсом лечения вируса иммунодефицита человека.

Продолжаются долгосрочные клинические испытания LATITUDE (NCT03635788) фазы III, которые оценят, насколько хорошо инъекционные CAB/RPV длительного действия справляются с вирусологической супрессией у пациентов с ВИЧ-1, по ряду причин сталкивающихся с недостаточной приверженностью ВААРТ и вытекающим из этого неоптимальным контролем над своим заболеванием.

 

Дополнительные материалы

Каботегргавир (cabotegravir) и рилпивирин (rilpivirine) длительного действия для сохранения статуса супрессии ВИЧ-1 (Long-Acting Cabotegravir and Rilpivirine for Maintenance of HIV-1 Suppression. N Engl J Med. 2020 Mar 19;382(12):1112-1123). [PDF]

Каботегргавир (cabotegravir) и рилпивирин (rilpivirine) длительного действия после пероральной индукции для терапии инфекции ВИЧ-1 (Long-Acting Cabotegravir and Rilpivirine after Oral Induction for HIV-1 Infection. N Engl J Med . 2020 Mar 19;382(12):1124-1135). [PDF]

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Кабенува» (Cabenuva, каботегравир + рилпивирин [CAB + RPV]) в Канаде. [PDF]

НЕ ПРОХОДИТЕ МИМО

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ GDPR