Коронавирус. Лекарства. Лопинавир и ритонавир не помогли в лечении COVID-19

Коротко

• Всё это время считалось, что лопинавир (lopinavir) и ритонавир (ritonavir) должны помочь с лечением коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2. Исследователи полагали, что комбинация этих лекарственных соединений, известная под брендовым названием «Калетра» (Kaletra)/«Алувиа» (Aluvia) авторства «ЭббВи» (AbbVie) и входящая в состав некоторых схем высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) инфекции ВИЧ-1, себя обязательно зарекомендует.

• Предпосылки на успех состояли в том, что, сочетание лопинавира с ритонавиром уже засвидетельствовало определенную результативность в ходе экспериментальной терапии пациентов с инфекцией коронавируса SARS-CoV. Оно также отметилось эффективностью при заражении коронавирусом MERS-CoV — in vitro, в опытах на животных и ряде практических случаев назначения пациентам. Кроме того, лопинавир, судя по данным многочисленных компьютерных моделирований, прекрасно подходит для ингибирования основной протеиназы коронавируса SARS-CoV-2 (известна как M^pro, 3C-подобная протеиназа 3CL^pro, эндопептидаза C30). Этот фермент, будучи неструктурным протеином Nsp5, разрезает полипротеины, в которые вирусная РНК транслируется после попадания внутрь клетки, давая начало двенадцати белкам меньшего размера. Последние являются компонентами комплекса репликации вируса. Блокирование M^pro должно препятствовать синтезу вирусных белков и тем самым приводить к формированию незрелого и неспособного к репликации вируса.

• Подключение к лопинавиру ритонавира необходимо потому, что он выступает бустером (усилителем), так как ингибирует цитохром P450 3A4 (CYP3A4) — печеночный фермент, которые метаболизирует ксенобиотики, то есть дезактивирует лекарственные препараты. Другими словами, ритонавир усиливает биодоступность лопинавира.

• Увы, всё пошло прахом.

Подробности

В Китае завершились клинические испытания LOTUS China (ChiCTR2000029308) [рандомизированные, открытые], охватившие госпитализированных взрослых пациентов (n=199) с подтвержденным заражением SARS-CoV-2, вызывающим респираторную инфекцию COVID-19 в тяжелой форме.

Участникам назначали лопинавир с ритонавиром (400 и 100 мг) дважды в день на протяжении 14 дней поверх стандартной терапии или только последнюю. Стандартное лечение подразумевало проведение неспецифических и симптоматических интервенций, направленных на поддержание легочной функции, как то (по необходимости): оксигенотерапия, неинвазивная и инвазивная искусственная вентиляция легких, антибиотики, вазопрессорная поддержка, заместительная почечная терапия, экстракорпоральная мембранная оксигенация.

Исходные характеристики испытуемых: медиана возраста — 58 лет (49–68), мужчин — 60,3%, медиана времени между манифестацией симптомов и рандомизацией — 13 дней (11–16), в ходе исследований системные глюкокортикостероиды получили 33,0% и 35,7% больных в экспериментальной и контрольной группах соответственно.

Первичная конечная точка была установлена временем, прошедшим до момента фиксирования клинических улучшений, под которыми понималось либо улучшение хотя бы на два пункта по порядковой семибалльной шкале клинического статуса, либо выписка из больницы.

 

Лопинавир и ритонавир: эффекта нет

• Применение лопинавира с ритонавиром никак не отразилось на заявленной конечной точке эффективности лечения: медианное время до клинических улучшений составило 16 дней против 16 дней в группе только стандартной терапии (отношение рисков [HR] 1,31 [95% ДИ: 0,95–1,85]; p=0,09).

• Неважно, начинали ли лечение в течение первых 12 дней после проявления симптомов либо позже, — «Калетра»/«Алувиа» не способствовал укорачиванию искомого времени: HR 1,25 (95% ДИ: 0,77–2,05) и HR 1,30 (95% ДИ: 0,84–1,99).

• Если разбивать пациентов по национальной шкале раннего предупреждения (NEWS2), оценивающей состояние организма по физиологическим параметрам и их отклонению от нормы при остром заболевании, то ни в группах с баллом NEWS2 > 5 (указывает на высокую серьезность состояния), ни в группах с баллом NEWS2 ≤ 5 лопинавир с ритонавиром не отметились сокращением времени до клинических улучшений: HR 1,12 (95% ДИ: 0,60–2,11) и HR 1,12 (95% ДИ: 0,71–1,77).

• Добавление «Калетры»/«Алувии» к стандартной терапии не изменило время до клинических ухудшений: HR 1,01 (95% ДИ: 0,76–1,34).

• Лопинавир с ритонавиром не привели к существенному различию с контрольной группой в том, что касается длительности оксигенотерапии, если в таковой возникала нужда.

• Показатели нагрузки вирусной РНК по ходу лечения не отличались, в том числе если принимать во внимание продолжительность заболевания (≤ 12 дней и > 12 дней).

• Пропорции пациентов с определяемой РНК коронавируса SARS-CoV-2 были идентичными в любой день взятия образцов: 34,5% против 32,9% (день 5), 50,0% против 48,6% (день 10), 55,2% против 57,1% (день 14), 58,6% против 58,6% (день 21), 60,3% против 58,6% (день 28).

 

Лопинавир и ритонавир: эффект есть

• Пропорция пациентов, засвидетельствовавших клинические улучшения по истечении 14 дней, оказалась больше в группе «Калетры»/«Алувии»: 45,5% против 30,0% — разница 15,5% (95% ДИ: 2,2–28,8).

• В группе лопинавира с ритонавиром показана сниженная общая летальность по прошествии 28 дней: скончались 19,2% пациентов против 25,0% в контрольной группе — разница составила −5,8% (95% ДИ: −17,3 — 5,7).

• Получавшие лопинавир с ритонавиром продемонстрировали следующие благоприятные показатели — численно лучшие, но статистически неотличимые от стандартной терапии:

• меньше времени в отделении интенсивной терапии: медианных 6 дней (2–11) против 11 дней (7–17) — разница −5 дней (95% ДИ: −9 — 0);

• сокращенный период инвазивной вентиляции легких: медианных 4 дня (3–7) против 5 дней (3–9) — разница −1 день (95% ДИ: −2 — 2);

• сокращенный период нахождения в больнице: медианных 14 дней (12–17) против 16 дней (13–18) — разница −1 день (95% ДИ: 0–2);

• укороченное время от рандомизации до выписки из больницы: медианных 12 дней (10–16) против 14 дней (11–16) — разница −1 день (95% ДИ: 0–3).

• В группе лопинавира с ритонавиром отмечено меньшее число серьезных осложнений коронавирусной инфекции COVID-19, как то:

• дыхательная недостаточность или острый респираторный дистресс-синдром (ARDS): у 12,6% пациентов против 27,3%;

• острая почечная недостаточность: 3,2% против 6,1%;

• вторичная инфекция: 1,1% против 6,1%;

• пневмоторакс: 0% против 2,0%;

• сепсис: 0% против 1,0%;

• острая сердечная недостаточность: 0% против 1,0%.

 

Выводы

То, что назначение лопинавира с ритонавиром поверх стандартного лечения инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, не продемонстрировало должного терапевтического эффекта, объясняется, возможно, совокупностью факторов:

• Отобранная пациентская популяция характеризовалась весьма тяжелой степенью заболевания, когда масштабность повреждения легочной ткани слишком сильна, чтобы с ней справиться при помощи противовирусного препарата. И правда: общая летальность в данном клиническом испытании составила 22,1%, что существенно выше показателя летальности в пределах 11–14,5%, зарегистрированном в первоначальных описательных исследованиях госпитализированных пациентов с COVID-19. У тяжелых пациентов, столкнувшихся с легочной недостаточностью, альвеолярные пространства заполнены жидкостью, фибрином и цитокинами, а не вирусом, и потому сдерживающие его репликацию лекарственные средства уже бесполезны.

• Непонятно отсутствие прямого противовирусного эффекта, который должен был наблюдаться при применении «Калетры»/«Алувии», отражаясь явным снижением вирусной нагрузки и сокращением длительности периода, когда вирусная РНК всё еще определяется. Поскольку это клиническое испытание было запущено одним из первых (набор пациентов осуществлялся с 18 января по 3 февраля 2020 года) среди сотен других в рамках борьбы с COVID-19, на его результативность, не исключено, повлияло несовершенство методов забора материала.

• Более частый забор образцов в первые пять дней мог быть нарисовать детальную картину кинетики вирусной нагрузки на первых порах лечения.

• Мазки из зева характеризуются сниженной вирусной нагрузкой, нежели взятые из носоглотки.

• Не получилось провести забор отделяемого из нижних дыхательных путей, хотя методологически это намного правильнее.

• Быть может, концентрации лопинавира в тканях, где происходит репликация SARS-CoV-2, решительно недостаточно, чтобы сдержать вирус.

• Нельзя исключать того, что лопинавир in vivo на людях попросту не оказывает какого-либо выраженного противовирусного эффекта при инфицировании SARS-CoV-2.

• Если из статистического анализа выбросить трех пациентов, которые скончались в первые 24 часа рандомизации и не получили лопинавир с ритонавиром, показатель общей летальности среди приступивших к лечению в период до 12 дней после манифестации симптомов заболевания, в группе «Калетры»/«Алувии» составил 15,0% против 27,1% в экспериментальной — разница получилась равной −12,0% (95% ДИ: −28,8 — 4,7). Другими словами, существуют определенные предпосылки, что назначать лопинавир с ритонавиром следует как можно раньше в целях повышения шансов на благоприятный исход. Однако и эти данные под сомнением, ведь аналогичного отбрасывания пациентов в контрольной группе сделано не было.

• Если бы клиническое испытание было двойным слепым, была бы исключена вероятность предвзятости, когда принятие клинических решений напрямую влияет на конечные точки эффективности терапии.

• Наконец, остается шанс, что лопинавир с ритонавиром себя зарекомендуют либо в качестве профилактического средства, либо в самом начале заражения (среди еще бессимптомных инфицированных). Да, ряд исследований свидетельствуют, что терапевтическая польза «Калетры»/«Алувии» может проявиться исключительно в том случае, если их назначать максимально раньше после манифестации симптомов заболевания — иначе благоприятная возможность будет полностью упущена. Впрочем, надежных доказательств данного положения пока не предложно.

К слову, это не единственная неудача лопинавира с ритонавиром в противостоянии COVID-19. Так, добавление «Калетры»/«Алувии» к стандартной терапии пациентов с легко-умеренной формой заболевания себя не оправдало, согласно результатам клинических испытаний ELACOI (NCT04252885) фазы IV в Китае, которые не выявили ни сокращения времени конверсии наличия РНК-вируса в респираторных пробах из позитивного в негативное, ни улучшения симптомов, ни улучшения пневмонии на КТ-изображениях. Кроме того, большее число пациентов, получавших лопинавир с ритонавиром, столкнулись с трансформацией заболевания из легко-умеренного в тяжелое или критическое.

Еще одно клиническое исследование в Китае не выявило терапевтических преимуществ от добавления лопинавира с ритонавиром к стандартной терапии и ингаляционному интерферону альфа-2b в ходе лечения COVID-19: ни в отношении облегчения симптомов, ни по части ускорения клиренса коронавируса SARS-CoV-2.

Тем временем продолжаются многочисленные клинические проверки лопинавира с ритонавиром — следует дождаться их результатов, дабы сделать окончательные выводы относительно применимости «Калетры»/«Алувии» против коронавирусной инфекции COVID-19.

В целом первоначальная восторженность фармотрасли на предмет того, что ингибиторы протеазы, повсеместно применяемые в ВААРТ-схемах хронической терапии ВИЧ-инфекции, пригодны против нового коронавируса SARS-CoV-2, постепенно сводится на нет. Как пример, «Янссен» (Janssen), входящая в состав «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), уведомила, что «Презкобикс»/«Резолста» (Prezcobix/Rezolsta, дарунавир + кобицистат) не приспособлен для борьбы с COVID-19.