Помогает ли фавипиравир при ковиде так, как хотелось бы?

За пределами России фавипиравир известен под следующими брендовыми названиями: «Авиган» (Avigan), «Абиган» (Abigan), «Бакстовир» (Baxtovir), «Балфлу» (Balflu), «Веффавир» (Veffavir), «Вирафлу» (Viraflu), «Даксифлу» (Daxyflu), «Инфавир» (Infavir), «Инфравир» (Infravir), «Кобифлу» (Cobiflu), «Ковипос» (Covipos), «Кодифаб» (Codifab), «Метфлу» (Metflu), «Мисфевир» (Mysfevir), «Панковир» (Pancovir), «Пирамвир» (Piramvir), «Сивир» (Syvir), «Фабивар» (Fabiwar), «Фабимед» (Fabimed), «Фабистин» (Fabistin), «Фабифлу» (FabiFlu), «Фабифорт» (Fabifort), «Фабрион» (Fabrion), «Фавивент» (Favivent), «Фавивир» (Favivir), «Фавиджадж» (Favijaj), «Фавизак» (Favizac), «Фавизен» (Favizen), «Фавизит» (Favizit), «Фавикав» (Favikav), «Фавикаст» (Favikast), «Фавикеа» (Favicare), «Фавиковид» (Favicovid), «Фавиковир» (Favicovir), «Фавилаб» (Favilab), «Фавимакс» (Favimax), «Фавимитс» (Favimits), «Фавинил» (Favinil), «Фавипил» (Favipil), «Фавипира» (Favipira), «Фавира» (Favira), «Фавирек» (Favirek), «Фависан» (Favisun), «Фависерн» (Favisern), «Фавискан» (Faviscan), «Фавитон» (Faviton), «Фавитрон» (Favitron), «Фавифорд» (Faviford), «Фавицим» (Favicim), «Фавкем-Флу» (Favchem-Flu), «Фавтрис» (Favtris), «Фапвир» (Fapvir), «Фапивир» (Fapivir), «Феблус» (Feblus), «Февивилл» (Feviwill), «Февисейф» (Fevisafe), «Фензавир» (Fenzavir), «Феравир» (Feravir), «Ферасан» (Ferasun), «Флувиган» (Fluvigan), «Флувикат» (Fluvicut), «Флугард» (Fluguard), «Ципленза» (Ciplenza).

 

Фавипиравир для лечения ковида: систематические обзоры и метаанализы

Систематический обзор — научное исследование, задачей которого является обзор опубликованных работ по какому-либо конкретному вопросу с последующим критическим анализом, оценкой и обобщением собранных данных.

Метаанализ означает объединение результатов нескольких исследований методами статистики для проверки одной или нескольких взаимосвязанных научных гипотез.

Систематический обзор и метаанализ, функция которых заключена в минимизации предвзятости в интерпретации данных, являются главными инструментами доказательной медицины. При высоком методическом качестве результаты систематического обзора выступают наиболее надежными источниками сведений, необходимых для принятия выверенных решений об оказании медицинской помощи.

Приведенные ниже исследования осуществили комплексное сравнение клинических исходов от добавления фавипиравира к стандартной антиковидной терапии (другие противовирусные препараты, респираторная поддержка, антибиотики, иммуномодуляторы, лекарственные средства растительного происхождения и т. п.) по отношению к назначению только последней.

 

Метаанализ #1

Систематический обзор, выполненный непальскими специалистами, изучил результаты 4 клинических испытаний (3 рандомизированных, 1 нерандомизированное) фавипиравира: три исследования были проведены в Китае (ChiCTR2000029544, ChiCTR2000029600, ChiCTR2000030254) и одно в России (NCT04434248), — данные которых были доступны по состоянию на конец августа 2020 года.

 

Выводы

• Плюсы. Фавипиравир обеспечил статистически значимые клинические или рентгенологические улучшения в ходе лечения коронавирусной инфекции COVID-19.

• Минусы. Фавипиравир статистически значимым образом не привел к ускорению элиминации коронавируса SARS-CoV-2 из организма и не снизил вероятность необходимости в дополнительной кислородной поддержке.

• Комментарии. Ввиду небольшого размера выборки систематического обзора, мощность исследования могла быть снижена. Отсутствие ослепления в исходных клинических испытаниях увеличило риски предвзятости и систематической ошибки. Несмотря на хорошие терапевтические перспективы фавипиравира, необходимо проведение дополнительных крупномасштабных проспективных рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаний, которые предоставили бы однозначное заключение о целесообразности применения этого препарата.

• Итоги. На данном этапе уместно придерживаться позиции рационального использования фавипиравира в клинической практике.

 

Подробности

Вирусный клиренс

Метаанализ установил отсутствие статистически значимой пользы от добавления фавипиравира к стандартной терапии ковида в задаче ускорения избавления организма от коронавируса SARS-CoV-2. Так, на 7-й день лечения относительный риск (risk ratio, RR) составил 1,13 (95% ДИ: 0,55–2,33; p=0,73) [I²=84%; P=0,002], на 14-й день — RR 1,06 (95% ДИ: 0,84–1,33; p=0,65) [I²=67%; P=0,05].

Аналогично не выявлено статистически значимых преимуществ по критерию различия рисков (risk difference, RD): на 7-й день терапии показатель RD получился равным 0,06 (95% ДИ: −0,34 — 0,45; p=0,77) [I²=84%; P=0,002], на 14-й день — RD 0,03 (95% ДИ: −0,17 — 0,24; p=0,74) [I²=73%; P=0,02].

 

Клинические или рентгенографические улучшения

Метаанализ показал, что добавление фавипиравира к стандартному лечению коронавирусной инфекции COVID-19 привело к статистически значимому расхождению по части клинических или рентгенографических улучшений: на 7-й день лечения показатели RR и RD составили соответственно 1,25 (95% ДИ: 1,01–1,53; p=0,04) [I²=0%; P=0,68] и 0,11 (95% ДИ: 0,01–0,22; p=0,04) [I²=0%; P=0,88], на 14-й день — 1,29, (95% ДИ: 1,08–1,54; p=0,005) [I²=16%; P=0,30] и 0,19 (95% ДИ: 0,07–0,32; p=0,002) [I²=20%; P=0,28].

 

Клинические или рентгенографические ухудшения

Согласно метаанализу, клинические или рентгенографические ухудшения в конце срока лечения ковида менее вероятны в группе фавипиравира в сравнении с другими противовирусными препаратами, хотя и без статистически значимого расхождения: отношение шансов (odds ratio, OR) 0,59 (95% ДИ: 0,30–1,14; p=0,12) [I²=39%; P=0,19].

 

Необходимость в кислородной поддержке или неинвазивной вентиляции

Метаанализ продемонстрировал, что добавление фавипиравира к стандартной терапии ковида приводит к снижению вероятности необходимости в кислородной поддержке или неинвазивной механической вентиляции легких, однако без статистической значимости: OR 0,76 (95% ДИ: 0,42–1,39; p=0,37) [I²=0%; P=0,99].

 

Длительность конверсии к отрицательной ОТ-ПЦР

По данным метаанализа, выход к отрицательному результату полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) на наличие в организме РНК коронавируса SARS-CoV-2 среди получавших фавипиравир случился приблизительно на 5 дней раньше: разность средних (mean difference, MD) −5,16 (95% ДИ: −6,95 — −3,37; p<0,00001) [I²=45%; P=0,18].

 

Метаанализ #2

Систематический обзор, проведенный индийскими специалистами, изучил результаты 4 клинических испытаний (3 рандомизированных, 1 нерандомизированное) фавипиравира: четыре исследования были проведены в Китае (ChiCTR2000029544, ChiCTR2000029600, ChiCTR2000030254) и одно в России (NCT04434248), — данные которых были доступны по состоянию на начало октября 2020 года.

Фактически речь идет о толковании другими экспертами результатов тех же клинических испытаний, что были рассмотрены в метаанализе #1.

 

Выводы

• Плюсы. Фавипиравир обеспечил статистически значимые клинические или рентгенологические улучшения по прошествии 7–10 дней лечения коронавирусной инфекции COVID-19.

• Минусы. Фавипиравир статистически значимым образом не привел к ускорению элиминации коронавируса SARS-CoV-2 из организма и не снизил вероятность необходимости в неинвазивной механической вентиляции легких.

• Комментарии. Небольшое число клинических испытаний, включенных в систематический обзор, не позволяет сделать однозначный вывод относительно терапевтической состоятельности назначения фавипиравира при коронавирусной инфекции COVID-19. Необходимо собрать больше данных в дополнительных качественных рандомизированных или нерандомизированных испытаниях либо наблюдательных исследованиях.

• Итоги. Мнение о фавипиравире сводится к тому, что его применение действительно несет терапевтическую пользу, но ее масштаб ограничен.

 

Подробности

Вирусный клиренс

Метаанализ установил, что добавление фавипиравира к стандартной терапии ковида ускоряет избавления организма от коронавируса SARS-CoV-2, но без статистически значимой пользы. Так, на 10–14-й день лечения отношение шансов (odds ratio, OR) составило 1,91 (95% ДИ: 0,91–4,01; p=0,09) [I²=30%; P=0,23].

 

Клинические или рентгенографические улучшения

Метаанализ продемонстрировал, что добавление фавипиравира к стандартному лечению коронавирусной инфекции COVID-19 ассоциировано с более высокими шансами на клинические или рентгенографические улучшения. Так, по прошествии 7–10 дней лечения показатель OR вышел к 1,63 (95% ДИ: 1,07–2,48) [I²=0%; P=0,42], по истечении 10–14 дней — OR 1,37 (95% ДИ: 0,24–7,82) [I²=73%; P=0,02]. При этом, однако, статистическая значимость продемонстрирована только в первом случае, но не во втором: p=0,02 и p=0,72 соответственно.

• 

• 

 

Необходимость в неинвазивной вентиляции

Согласно метаанализу, добавление фавипиравира к стандартной терапии ковида приводит к снижению вероятности необходимости в неинвазивной механической вентиляции легких, однако без статистической значимости: OR 0,80 (95% ДИ: 0,43–1,47; p=0,47) [I²=0%; P=0,73].

 

Метаанализ #3

Систематический обзор, осуществленный японскими специалистами, изучил результаты 5 клинических испытаний (4 рандомизированных, 1 нерандомизированное) фавипиравира: три исследования были проведены в Китае (ChiCTR2000029544, ChiCTR2000029600, ChiCTR2000030254) и по одному в России (NCT04434248) и Японии (jRCTs041190120), — данные которых были доступны по состоянию на середину сентября 2020 года.

 

Выводы

• Плюсы. Фавипиравир обеспечил статистически значимые клинические или рентгенологические улучшения в период 7 и 4 дней терапии коронавирусной инфекции COVID-19, а также ускорил элиминацию коронавируса SARS-CoV-2 из организма в период 7 дней лечения.

• Минусы. Фавипиравир не обеспечил статистически значимых преимуществ в отношении ускорения вирусного клиренса в период 14 дней терапии.

• Комментарии. Систематический обзор продемонстрировал высокую перспективность применения фавипиравира в лечении коронавирусной инфекции COVID-19. При этом, однако, исследование сопровождалось рядом ограничений. Во-первых, дозы и длительность назначения фавипиравира разнились во включенных в метаанализ клинических испытаниях. Во-вторых, не во всех испытаниях исходы снимались строго по прошествии 7 и 14 дней терапии. В-третьих, определения того, что следует понимать под клиническими улучшениями, отличались. Результаты метаанализа должны быть подкреплены проведением дополнительных клинических испытаний, особенно тех, которые оценят различные дозы фавипиравира и продолжительность курса его назначения среди пациентов с разной степенью тяжести течения ковида.

• Итоги. Фавипиравир засвидетельствовал, что обладает большими возможностями для лечения COVID-19, особенно среди пациентов с бессимптомным, легким или умеренным течением заболевания.

 

Подробности

Вирусный клиренс

Метаанализ установил, что добавление фавипиравира к стандартной терапии ковида ускорило процесс избавления организма от коронавируса SARS-CoV-2. Так, на 7-й день лечения зафиксировано статистически значимое отношение шансов (odds ratio, OR) 0,40 (95% ДИ: 0,19–0,84; p=0,02) [I²=39%; P=0,18]. Однако на 14-й день лечения статистической значимости не обнаружено: OR 0,46 (95% ДИ: 0,14–1,45; p=0,18) [I²=52%; P=0,10].

Тем не менее по прошествии 7 и 14 дней терапии в группах фавипиравира к статусу вирусного клиренса вышли 65,4% и 88,9% пациентов — против 43,4% и 78,8% в контрольных группах, что явилось статистически значимым расхождением (p<0,00001) [I²=25%; P=0,26 и I²=0%; P=0,68].

 

Клинические или рентгенографические улучшения

Метаанализ показал, что добавление фавипиравира к стандартному лечению коронавирусной инфекции COVID-19 привело к статистически значимому расхождению по части клинических или рентгенографических улучшений: на 7-й и 14-й день лечения показатель OR составил соответственно 1,60 (95% ДИ: 1,03–2,49; p=0,04) [I²=0%; P=0,83] и 3,32 (95% ДИ: 1,44–7,65; p=0,005) [I²=15%; P=0,31].

Пропорции пациентов, отметившихся клиническими улучшениями на 7-й и 14-й день терапии, составили 54,3% и 84,6% в группах фавипиравира — против 34,4% и 65,8% в контрольных группах, что явилось статистически значимым расхождением (p<0,00001) [I²=73%; P=0,01 и I²=67%; P=0,05].

 

Метаанализ #4

Систематический обзор, сделанный иранскими специалистами, изучил результаты 9 клинических испытаний (8 рандомизированных, 1 нерандомизированное) фавипиравира: четыре исследования были проведены в Китае (ChiCTR2000029544, ChiCTR2000029600, ChiCTR2000030254, ChiCTR2000030894) и по одному в России (NCT04434248), Японии (jRCTs041190120), Индии (CTRI/2020/05/025114), Египте (NCT04349241), Омане (исследование), — данные которых были доступны по состоянию на конец декабря 2020 года.

 

Выводы

• Плюсы. Фавипиравир обеспечил статистически значимые клинические и рентгенологические улучшения в период 7 дней лечения коронавирусной инфекции COVID-19.

• Минусы. Фавипиравир статистически значимым образом не привел к ускорению элиминации коронавируса SARS-CoV-2 из организма, не снизил вероятность необходимости в дополнительной кислородной поддержке, не уменьшил шансы на перевод в отделение интенсивной терапии, не смог повлиять на летальные исходы.

• Комментарии. Систематический обзор не смог однозначно ответить на вопрос разумности применения фавипиравира в клинической практике, и причины следующие. Во-первых, небольшой размер выборки в каждом клиническом испытании. Во-вторых, из-за фармакотерапии несколькими препаратами в большинстве включенных испытаний существует риск влияния на эффективность фавипиравира. В-третьих, доза и продолжительность назначения фавипиравира весьма разнились. В-четвертых, в различных клинических испытаниях затруднительно определить клинические улучшения у пациентов, поскольку они характеризовались разными тяжестью заболевания, возрастом и состоянием здоровья. В целом фавипиравир не оказал существенного положительного эффекта на снижение вероятности летального исхода в общей группе пациентов с легкой и средней степенью тяжести течения ковида. Не исключено, начало терапии фавипиравиром осуществлялось слишком поздно после проявления симптомов заболевания, что объясняет его низкую эффективность в клинических условиях. Для точной оценки терапевтической эффективности фавипиравира необходимы дополнительные клинические испытания с большим объемом выборки.

• Итоги. В связи с ограниченностью собранных доказательств следует с осторожностью относиться к широкому применению фавипиравира в клинической практике, равно как осуществляя его назначение только действительно в нем нуждающимся пациентам, так и начиная терапию на как можно более ранних этапах развития коронавирусной инфекции COVID-19.

 

Подробности

Вирусный клиренс

Метаанализ установил отсутствие статистически значимой пользы от добавления фавипиравира к стандартной терапии ковида в задаче ускорения избавления организма от коронавируса SARS-CoV-2. Так, на 7-й день лечения относительный риск (risk ratio, RR) составил 1,08 (95% ДИ: 0,83–1,39; p=0,580) [I²=62%; P=0,02], на 10-й день — RR 1,02 (95% ДИ: 0,92–1,14; p=0,648) [I²=0%; P=0,85], на 14-й день — RR 1,11 (95% ДИ: 0,98–1,26; p=0,094) [I²=43%; P=0,11].

 

Клинические или рентгенографические улучшения

Метаанализ показал, что добавление фавипиравира к стандартному лечению коронавирусной инфекции COVID-19 привело к статистически значимому расхождению по части клинических или рентгенографических улучшений на 7-й день лечения: RR 1,24 (95% ДИ: 1,09–1,41; p=0,001) [I²=0%; P=0,94].

С другой стороны, на 14-й день лечения фавипиравир не предоставил статистически значимого расхождения: RR 1,11 (95% ДИ: 0,98–1,26; p=0,108) [I²=35%; P=0,18].

 

Необходимость в кислородной поддержке

Метаанализ продемонстрировал, что добавление фавипиравира к стандартной терапии ковида приводит к снижению вероятности необходимости в кислородной поддержке, однако без статистической значимости: RR 0,93 (95% ДИ: 0,67–1,29; p=0,664) [I²=0%; P=0,95].

 

Перевод в отделение интенсивной терапии

Согласно метаанализу, фавипиравир не смог статистически значимым образом снизить вероятность перевода пациентов в реанимационное отделение: RR 1,14 (95% ДИ: 0,50–2,59; p=0,759) [I²=0%; P=0,53].

 

Летальность

По данным метаанализа, частота летальных исходов среди получавших фавипиравир оказалась приблизительно на 30% ниже, хотя и без статистически значимой разницы: RR 0,71 (95% ДИ: 0,26–1,92; p=0,499) [I²=0%; P=0,95].

 

Обновление #1

В связи с последующим изъятием журнальной публикации, посвященной клиническому испытанию фавипиравира в Египте (ввиду сомнительности как исходных данных, положенных в основу исследования, так и процедуры рандомизации), специалисты заново проанализировали показатели ускорения вирусного клиренса и снижения летальности. По итогам для фавипиравира в целом ничего не изменилось: его эффективность по указанным показателям статистически значимо не разошлась с контрольной группой.

 

Метаанализ #5

Систематический обзор, проведенный швейцарскими и итальянскими специалистами, изучил результаты 6 рандомизированных клинических испытаний фавипиравира: три исследования были проведены в России (NCT04434248, NCT04501783, NCT04542694), по одному в Китае (ChiCTR2000029544), Египте (NCT04349241), Индии (CTRI/2020/05/025114), — данные которых были доступны по состоянию на начало мая 2021 года.

 

Выводы

• Плюсы. Фавипиравир сократил время, необходимое для элиминации коронавируса SARS-CoV-2 из организма, и повысил шансы на клинические или рентгенографические улучшения в период 7 дней лечения коронавирусной инфекции COVID-19.

• Минусы. Среди получавших фавипиравир вероятность попасть в реанимационное отделение была выше с учетом исходной тяжести состояния пациентов.

• Комментарии. Назначение фавипиравира на ранних сроках развития ковида привело к благотворному эффекту, отразившемуся ускорением вирусного клиренса с сопутствующими клиническими улучшениями, что привело к сокращению сроков пребывания в стационаре. Несмотря на снижение вероятности летального исхода, применение фавипиравира не обеспечило явного уменьшения числа смертей в абсолютном исчислении.

• Итоги. Текущая доказательная база, характеризующаяся низкой или очень низкой степенью достоверности доказательств, недостаточна для надежного обоснования применения фавипиравира в качестве монотерапии или комбинированной терапии коронавирусной инфекции COVID-19.

 

Подробности

Вирусный клиренс

Согласно метаанализу, добавление фавипиравира к стандартной терапии ковида ускорило избавление организма от коронавируса SARS-CoV-2. Так, на 3-й день лечения относительный риск (relative risk, RR) составил 1,22 (95% ДИ: 0,99–1,50), на 7-й день — RR 1,09 (95% ДИ: 0,95–1,26), на 14-й день — RR 1,04 (95% ДИ: 0,94–1,15).

При этом время, необходимое для вирусного клиренса, сократилось приблизительно на треть: отношение риска (hazard ratio, HR) 1,32 (95% ДИ: 1,03–1,69).

 

Клинические или рентгенографические улучшения

Метаанализ показал, что добавление фавипиравира к стандартному лечению коронавирусной инфекции COVID-19 приблизительно наполовину повысило шансы на клинические или рентгенографические улучшения к 7-му дню лечения: RR 1,58 (95% ДИ: 1,15–2,16).

С другой стороны, в период 7–14 и 14–28 дней лечения фавипиравир не предоставил ничего подобного: RR 1,16 (95% ДИ: 0,93–1,45) и RR 1,00 (95% ДИ: 0,97–1,04) соответственно.

 

Перевод в отделение интенсивной терапии

Метаанализ продемонстрировал, что среди получавших фавипиравир вероятность попасть в реанимационное отделение была выше : RR 1,50 (95% ДИ: 0,16–14,09). При этом незначительно увеличился риск столновения с дыхательной недостаточностью или острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС): RR 1,11 (95% ДИ: 0,39–3,19).

 

Летальность

По данным метаанализа, частота летальных исходов среди получавших фавипиравир госпитализированных пациентов оказалась приблизительно наполовину ниже: RR 0,56 (95% ДИ: 0,09–3,51). В абсолютном исчислении это транслируется в виде снижения количества смертей на 3 в пересчете на 1000 больных (95% ДИ: 7–20).

• 

• 

 

Метаанализ #6

Систематический обзор, реализованный турецкими специалистами, изучил результаты 12 клинических испытаний (9 рандомизированных, 3 нерандомизированных) фавипиравира: по три исследования были проведены в Китае (ChiCTR2000029544, ChiCTR2000029600, ChiCTR2000030254) и России (NCT04434248, NCT04542694, NCT04542694), два в Египте (NCT04351295, NCT04349241), по одному в Индии (CTRI/2020/05/025114), Омане (исследование), Венгрии (исследование), Саудовской Аравии (исследование), — данные которых были доступны по состоянию на начало июня 2021 года.

 

Выводы

• Плюсы. Реальной клинической пользы от фавипиравира не обнаружено.

• Минусы. Фавипиравир статистически значимым образом не снизил вероятность необходимости в неинвазивной механической вентиляции легких и не смог повлиять на летальные исходы при коронавирусной инфекции COVID-19.

• Комментарии. Систематический обзор характеризовался рядом ограничений. Так, пришлось сузить размер выборки для метаанализа ввиду нехватки строго контролируемых клинических испытаний, притом что все включенные были открытыми. В условиях пандемии COVID-19 затруднительно провести крупномасштабное испытание из-за отсутствия пациентов без предшествовавшего лечения. Существовала проблема с унифицированным определением тяжести состояния пациентов. Для точного установления эффективности фавипиравира при ковиде необходимо проведение дополнительных рандомизированных клинических испытаний или качественных наблюдательных исследований с должным размером выборки.

• Итоги. Фавипиравир не продемонстрировал статистически значимой пользы в отношении важнейших показателей клинического успеха лечения коронавирусной инфекции COVID-19 — снижения вероятности необходимости в механической вентиляции легких или уменьшения шансов на смертельный исход, — его вряд ли можно рекомендовать для лечения пациентов со среднетяжелым течением заболевания, тогда как для терапии ковида в бессимптомной или легкой форме он вполне подходит.

 

Подробности

Вирусный клиренс

Метанализ не стал проводить исследования того, как назначение фавипиравира влияет на скорость устранения коронавируса SARS-CoV-2 из организма. И на это есть причины.

Хотя в начале пандемии считалось, что оценка изменения вирусной нагрузки и скорости клиренса вируса подходят для отслеживания развития болезни у пациентов с COVID-19, дальнейшее изучение особенностей SARS-CoV-2 показало, что вирусная нагрузка как клинический исход не является хорошим выбором для оценки эффективности лечения. Так, многие пациенты продолжали выдавать положительные тесты на наличие РНК коронавируса даже после того, как они однозначно выздоровели.

 

Клинические или рентгенографические улучшения

Метаанализ также отказался выяснять, влияет ли применение фавипиравира на клинические улучшения, в том числе рентгенографические, поскольку конкретика в трактовании данного исхода сильно варьировалась в разных клинических испытаниях, тем самым наделяя его изрядной долей субъективизма.

 

Необходимость в неинвазивной вентиляции

Согласно метаанализу, добавление фавипиравира к стандартной терапии ковида приводит к снижению вероятности необходимости в неинвазивной механической вентиляции легких наполовину, однако без статистической значимости: отношение шансов (odds ratio, OR) 0,50 (95% ДИ: 0,13–1,95) [I²=75%; P<0,01].

 

Летальность

По данным метаанализа, фавипиравир не оказал благотворного влияния на уменьшение шансов смертельного исхода при коронавирусе: OR 1,11 (95% ДИ: 0,64–1,94) [I²=0%; P=0,69].

 

Метаанализ #7

Систематический обзор, сделанный японскими, британскими, вьетнамскими, иракскими и египетскими специалистами, изучил результаты 14 клинических испытаний (13 рандомизированных, 1 нерандомизированное) фавипиравира: по четыре исследования были проведены в Китае (ChiCTR2000029544, ChiCTR2000029600, ChiCTR2000030254, ChiCTR2000030894) и России (NCT04434248, NCT04501783, NCT04542694, NCT04542694), два в Египте (NCT04349241, NCT04351295), по одному в Индии (CTRI/2020/05/025114), Японии (jRCTs041190120), Омане (исследование), Иране (исследование), — данные которых были доступны по состоянию на начало февраля 2021 года.

 

Выводы

• Плюсы. Фавипиравир ускорил избавление организма от коронавируса SARS-CoV-2, повысил шансы на ослабление лихорадки, улучшение рентгенографической картины легких, пораженных коронавирусной инфекцией COVID-19, а также выписывание из больницы.

• Минусы. Фавипиравир не сократил сроки пребывания в стационаре и не снизил риск смерти.

• Комментарии. Фавипиравир ускорил элиминацию коронавируса из организма, правда, сократив необходимое для этого время лишь на менее чем один день. Зарегистрированы предпосылки, что фавипиравир снижает риск фиброзных изменений легких в долгосрочной перспективе. Ввиду высокой гетерогенности исследований не представляется возможным со всей однозначностью утверждать, что назначение фавипиравира результирует клиническими улучшениями в целом. Фавипиравир, возможно, способствует клиническим улучшениям у пациентов с COVID-19, но для этого необходимы более надежные данные. Не исключено, более высокие дозы фавипиравира приведут к существенному росту эффективности лечения, но они же могут отразиться повышенной частотой отрицательных побочных реакций.

• Итоги. Фавипиравир проявляет определенную клиническую пользу, но ее масштаб никак нельзя назвать значительным, чтобы безо всяких сомнений утверждать об оправданности повсеместного применения этого препарата вне зависимости от тяжести ковида.

 

Подробности

Вирусный клиренс

Метаанализ выявил, что, несмотря на отсутствие статистически значимого расхождения с контрольной группой, фавипиравир всё же ускорил избавление организма от коронавируса SARS-CoV-2, сократив время, потребовавшееся для вирусного клиренса, приблизительно на полтора дня: разность средних (mean difference, MD) −1,52 (95% ДИ: −5,03 — 1,99; p=0,3) [I²=81%; P<0,01]. Однако при анализе чувствительности (исключались исследования прямого сравнения фавипиравира с другими противовирусными препаратами) гетерогенность резко снизилась (I²=0%; P=0,50), что сделало разницу статистически значимой: MD −0,89 (95% ДИ: −1,58 — 0,20; p=0,01).

• 

• 

 

Клинические или рентгенографические улучшения

Метаанализ установил, что добавление фавипиравира к стандартному лечению коронавирусной инфекции COVID-19 не привело к статистически значимому показателю клинического улучшения на 10-й день ввиду высокой гетерогенности (I²=77%; P<0,01): относительный риск (risk ratio, RR) 1,54 (95% ДИ: 0,80–2,98); p=0,14.

При этом клинические улучшения на 3-й день всё же обзавелись статистически значимой разницей, когда фавипиравир почти вдвое чаще обеспечивал ослабление лихорадки (снижение температуры тела): RR 1,91 (95% ДИ: 1,56–2,34); p<0,01 [I²=0%; P=0,41].

Группа фавипиравира также продемонстрировала повышенную частоту улучшения результатов компьютерной томографии грудной клетки на 14–15-й день: RR 1,40 (95% ДИ: 1,18–1,66); p<0,01 [I²=4%; p=0,37).

Несмотря на скромность результатов, фавипиравир отметился сокращением времени до клинических улучшений на усредненных 2 дня: MD −2,10 (95% ДИ: −4,83 — 0,64); p=0,10 [I²=80%; P<0,01]. Анализ чувствительности это подтвердил: MD −2,43 (95% ДИ: −3,22 — −1,63); p<0,10 [I²=31%; P=0,23].

• 

• 

 

Выписка из больницы и продолжительность госпитализации

Фавипиравир статистически значимо повлиял на частоту выписывания из больничного учреждения на 10–11-й день: RR 1,31 (95% ДИ: 1,13–1,51); p<0,01 [I²=0%; P=0,55). Но не сделал этого на 14–15-й день: RR 1,00 (95% ДИ: 0,85–1,17); p=0,99 [I²=0%; P=0,58).

• 

• 

Фавипиравир не сократил сроки пребывания в стационаре: MD −0,40 (95% ДИ: −1,09 — 0,29); p=0,26 [I²=27%; P=0,24).

 

Летальность

Фавипиравир не смог опередить стандартное лечение ковида, если говорить о снижении риска смертельного исхода: RR 1,05 (95% ДИ: 0,67–1,63); p=0,84 [I²=0%; P=0,99].

 

Дополнительные материалы

Favipiravir versus other antiviral or standard of care for COVID-19 treatment: a rapid systematic review and meta-analysis. Virol J. 2020; 17: 141. [источник]

Systematic review and meta-analysis of effectiveness and safety of favipiravir in the management of novel coronavirus (COVID-19) patients. Indian J Pharmacol. 2020 Sep-Oct; 52(5): 414–421. [источник]

Favipiravir for the treatment of patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis. 2021; 21: 489. [источник]

The efficacy and safety of favipiravir in treatment of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Sci Rep. 2021; 11: 11022. [источник]

Favipiravir for the treatment of COVID-19. EUnetHTA Joint Action 3 WP4. Version 10.0, May 2021. [источник] [PDF]

Effectiveness of favipiravir in COVID-19: a live systematic review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2021 Aug 4 : 1–9. [источник]

The efficacy and adverse effects of favipiravir on COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis of published clinical trials and observational studies. Lancet Preprint. 2021 Jul 20. [источник]