Главное
«ЭббВи» (AbbVie) разорвала два соглашения с «Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics) на предмет разработки весьма оригинальной генной терапии болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных патологий. Причины отказа от договоренностей не называются. Возможно, углубленное изучение экспериментального лечения, на которое «ЭббВи» в феврале 2018 года и феврале 2019-го выделила 65 и 69 млн долларов, себя не показало должным образом. «Вояджер» от сделки с «ЭббВи» могла бы заработать 2,5 млрд долларов и даже больше. На фоне известий биржевые котировки «Вояджер» потеряли 15%.
Речь идет о терапии на базе моноклональных антител против тау-белка и альфа-синуклеина — нейротоксичных белков, которые, как считается, играют определяющую роль в патофизиологии ряда нейродегенеративных заболеваний. Так, есть мнение, что тау-белок связан с таупатиями, такими как болезнь Альцгеймера, фронтотемпоральная деменция, прогрессирующий надъядерный паралич (прогрессирующий супрануклеарный парез взора, синдром Стила — Ричардсона — Ольшевского), а альфа-синуклеин вроде бы имеет отношение к синуклеинопатиям, включая болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви, множественную системную атрофия.
Доставка необходимого количества связывающих патологические белки антител в головной мозг для успешной терапии нейродегенеративных заболеваний сопровождается явной проблемой, которую ставит гематоэнцефалический барьер, препятствующий проникновению крупных лекарственных молекул. Да, можно осуществлять частые системные инъекции антител, но это не выход, поскольку высока вероятность побочных реакций.
«Вояджер» придумала весьма оригинальное решение, назвав его векторизированными антителами. Принцип следующий: конструируется аденоассоциированный вирусный вектор (AAV), который несет определенные генетические инструкции, кодирующие нужное моноклональное антитело, синтез которого осуществляется самим организмом прямиком в головном мозге. Заявлено, что однократной внутривенной инъекции AAV-препарата окажется достаточно для оказания должного терапевтического эффекта очень продолжительное время — возможно, пожизненно. Объясняется это тем, что клетками-мишенями в центральной нервной системы в данном случае являются нейроны, долгоживущие и неделящиеся.
К слову, «Вояджер» не впервой расставаться с игроком «Большой фармы». В июне 2019 года «Санофи» (Sanofi) в лице своего подразделения «Джензайм» (Genzyme) прекратила сотрудничество в стезе разработки генной терапии болезни Гентингтона и атаксии Фридрейха.
Болезнь Паркинсона: элегантность Voyager
«Вояджер», в конце января подружившаяся с «Ньюроукрайн байосайенсиз» (Neurocrine Biosciences), разрабатывает изящную генную терапию болезни Паркинсона непосредственно по месту патологии — в головном мозге.
Прогрессирующие моторные симптомы при болезни Паркинсона вызваны главным образом смертью дофаминергических нейронов в черном веществе — участке среднего мозга, где леводопа превращается в дофамин благодаря каталитической активности декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC). Нейроны черного вещества высвобождают дофамин в скорлупу (базальное ядро, входящее в состав стриопаллидарной системы головного мозга), в которой находятся рецепторы дофамина. При болезни Паркинсона происходит дегенерация нейронов в черном веществе — дофамина становится резко недостаточно. При этом уровень AADC в скорлупе критически падает — пропадает возможность полноценного преобразования леводопы, являющейся стандартом терапии и перорально принимаемой пациентами, в дофамин.
Генотерапевтический VY-AADC, кодирующий трансген AADC, хирургическим путем под контролем компьютерной томографии однократно вводится в скорлупу и заставляет находящиеся в ней нейроны (они не страдают при болезни Паркинсона) экспрессировать этот критически важный фермент. В итоге стабилизируется терапевтический ответ на назначаемую леводопу за счет снижения ее ежедневной дозы, что влечет за собой уменьшение частоты таких расхожих эффектов при длительном применения леводопы в высоких дозах, как моторные флуктуации и эпизоды «выключения».
VY-AADC проходит клиническое испытание RESTORE-1 (NCT03562494) фазы II.
Нейробиология: усилия AbbVie
На экспериментальном конвейере «ЭббВи» собрано немало препаратов-кандидатов, разрабатываемых в терапии патологий, имеющих отношение к поражению центральной нервной системы, как то:
Болезнь Паркинсона
- ABBV-951 — сочетание из леводопы и карбидопы в рецептуре, непрерывно вводимой подкожно;
- ABBV-0805 — лицензированное у шведской «Байоарктик» (BioArctic) гуманизированное моноклональное антитело, связывающее олигомерные и протофибриллярные формы альфа-синуклеина.
Болезнь Альцгеймера
- Тилавонемаб (tilavonemab, ABBV-8E12, C2N 8E12) — гуманизированное моноклональное антитело, созданное при участии «Си-2-эн дайогностикс» (C2N Diagnostics), распознаёт агрегированные внеклеточные формы патологического тау-белка и не требует, в отличие от ряда других анти-тау-антител, чтобы нейроны его захватывали;
- AL002 — моноклональное антитело, разрабатываемое в партнерстве с «Алектор» (Alector), связывает микроглиальный рецептор TREM2, тем самым активируя сигнализацию и усиливая фосфорилирование нижележащего эффектора Syk, способствующего выживаемости, пролиферации и функциям микроглии, которая в свою очередь оказывает сдерживающее действие на ряд патологических процессов;
- AL003 — моноклональное антитело, разрабатываемое вместе с «Алектор», связывает микроглиальный рецептор Siglec-3 (CD33): его блокирование отражается устранением ингибирования функциональной активности микроглии.
Рассеянный склероз
- Элезанумаб (elezanumab, ABT-555) — полностью человеческое моноклональное антитело против RGMa, ингибитора аксонального роста, регенерации и ремиелинизации; также проверяется в терапии острого ишемического инсульта и при травме спинного мозга.
