Denali и Biogen: уникальный подход к лечению болезни Паркинсона

Главное

«Байоджен» (Biogen) договорилась с «Денали терапьютикс» (Denali Therapeutics) о совместной разработке и коммерциализации новых лекарственных препаратов для терапии болезни Паркинсона и болезни Крона. «Байоджен» также получила право первой участвовать в других программах, связанных с лечением нейродегенеративных патологий, в том числе имеющих отношение к бета-амилоиду как предполагаемой причины болезни Альцгеймера.

«Байоджен» выдаст «Денали» авансом 560 млн долларов и приобретет ее 11,2-процентную долю за 465 млн долларов. По мере прохождения определенных этапов развития проектов «Денали» может получить дополнительных выплат на сумму до 1,125 млрд долларов. Партнеры разделят участие в затратах на разработку («Байоджен» возьмет на себя 60% расходов) и получаемую прибыль в Соединенных Штатах (напополам) и Китае (на долю «Байоджен» придется 60%). За пределами США и Китая все коммерческие права отойдут «Байоджен», которая будет отдавать «Денали» роялти.

«Денали», вышедшая на фондовый рынок в конце 2017 года, стала самым успешным биотехнологическим стартапом по объему инвестиций в указанном году. Если на тот момент предприятие оценивалось в 1,71 млрд долларов, сейчас рыночная стоимость компании удвоилась, составляя 3,34 млрд долларов. Даром что ли к сотрудничеству с ней ранее подключились такие игроки «Большой фармы», как «Санофи» (Sanofi) и «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical).

 

Дардарин: перспективная мишень при болезни Паркинсона

Специалисты «Денали» уверены, что нарушение в клетках головного мозга работы лизосомальной системы, занимающейся перевариванием и переработкой белков и липидов, связано с рядом нейродегенеративных патологий, включая болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви, множественную системную атрофию. Если откорректировать ее работу путем таргетирования на так называемые дегеногены — гены, мутации которых являются причиной или фактором риска нейродегенеративных заболеваний, — получится, возможно, предложить препараты, изменяющие течение таких болезней.

Обогащенная лейциновыми повторами киназа 2 (LRRK2), или дардарин (dardarin), — крупный многодоменный белок, в том числе отвечающий за регулирование функций лизосом, необходимых для поддержания здорового клеточного окружения.

Мутации LRRK2 являются самой распространенной причиной наследственной болезни Паркинсона. Некоторые мутации LRRK2 ассоциированы с повышенным риском развития спорадической или идиопатической болезни Паркинсона. Повышенная киназная активность LRRK2 нарушает целостность эндоплазматического ретикулума, везикулярный транспорт и аутофагию, провоцируя нейродегенерацию, нейровоспаление и образование телец Леви — центральной патологии при болезни Паркинсона.

На моделях грызунов с болезнью Паркинсона сдерживание активности LRRK2 путем ее ингибирования или нокдауна гена отразилось снижением агрегации альфа-синуклеина, нейродегенерации, нейровоспаления и потери дофаминергических нейронов.

Помимо головного мозга LRRK2 высоко экспрессирует в легких, почках, иммуноцитах (нейтрофилах, моноцитах, B-клетках). Вот почему подавление ее активности привело к изменению легочной морфологии у макак в виде ненормального цитоплазматического накопления в альвеоцитах II типа секреторных органелл — ламеллярных гранул. Впрочем, это, во-первых, никак не сказалось на легочной функции даже после двухнедельных экспериментов и, во-вторых, оказалось обратимым явлением. В любом случае существуют некоторые опасения на предмет безопасности системного ингибирования LRRK2.

К слову, установлена связь между LRRK2 и болезнью Крона, то есть последняя и болезнь Паркинсона обращаются к общим сигнальным путям.

 

Головной мозг как место приложения Denali

Ноу-хау «Денали» представлено двумя решениями, связанными с эффективным транспортом и доставкой в центральную нервную систему (ЦНС) — читай, головной мозг — низкомолекулярных лекарственных соединений и биологических молекул, включая антитела, белки, ферменты и олигонуклеотиды.

Во-первых, «Денали» располагает должной экспертизой разработки пероральных низкомолекулярных препаратов, концентрация которых в ЦНС достигает уровня, достаточного для связывания с белками-мишенями, ответственными за какое-либо заболевание. Специалисты решили вопросы как с прохождением через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), так и с обходом механизма эффлюксного насоса, выводящего из клетки экзогенные вещества.

Во-вторых, в руках «Денали» есть созданная при участии британской «Эф-стар» (F-star) платформа доставки крупномолекулярных соединений в центральную нервную систему. Конечно, биологические лекарственные препараты можно вводить интракраниально, интратекально или интравентрикулярно, но подобные способы применения, будучи инвазивными для пациента и требующие обученного врачебного персонала, попросту непригодны для повторных назначений. Куда правильнее воплотить традиционную методику внутривенных инъекций или инфузий.

Для минования ГЭБ используется опосредованный рецепторами трансцитоз (RMT) — эндогенный процесс, в ходе которого биомолекулы, такие как связанный с железом трансферрин, инсулин или липочастицы, связываются с когнатными рецепторами на эндотелиальных клетках сосудистого русла головного мозга и впоследствии транспортируются через ГЭБ. Для этого в ходе разработки терапевтической биологической молекулы к ней добавляется Fc-домен иммуноглобулина G1 (IgG1), в который интегрирован связывающий сайт трансферриновых рецепторов (TfR) — естественных рецепторов, в изобилии присутствующих в вышеуказанной локации и с легкостью подвергающихся лигандонезависимому эндоцитозу. Как утверждается, подобный подход обеспечивает 20-кратный рост концентрации лекарственного соединения в ЦНС, если сравнивать с тем, как если бы речь шла о немодифицированной биомолекуле.

 

LRRK2-ингибитор: выбор сделан

«Денали» располагает двумя низкомолекулярными LRRK2-ингибиторами, способными проникать в ЦНС, которые находятся на стадии клинических испытаний.

DNL201 успешно прошел клинические исследования фазы I среди 122 здоровых добровольцев и NCT03710707 фазы Ib среди 28 пациентов с болезнью Паркинсона. Засвидетельствованы как безопасность и приемлемая переносимость DNL201, так и достижение всех целевых показателей фармакокинетики и фармакодинамики.

DNL151 аналогично справился с клинической проверкой фаз I и Ib среди 162 здоровых людей и 25 больных. Последние продолжают участие в соответствующем клиническом испытании NCT04056689, которое занимается добавлением еще одной когорты, чтобы определить полное терапевтическое окно молекулы.

В любом случае «Байоджен» и «Денали» будут продолжать клиническую разработку DNL151 ввиду его фармакокинетических характеристик, предоставляющих дополнительную гибкость режима дозирования. К запуску запланированы два клинических исследования, которые изучат безопасность и эффективность DNL151 среди пациентов с болезнью Паркинсона: с мутацией, вызывающей киназную активность LRRK2, и со спорадическим заболеванием. Набор участников запланирован на 2021 год.

На данный момент «Денали» не выказывает чрезмерного оптимизма: ингибирование LRRK2 окажет, скорее всего, лишь сдерживающее влияние на прогрессирование болезни Паркинсона — пока нет уверенности в остановке или разворачивании заболевания вспять. Как бы то ни было, придется подождать пару лет, чтобы это точно выяснить.

 

Большие риски — большие деньги

LRRK2 — сложный белково-киназный комплекс со множеством предполагаемых функций, притом что его роль в патофизиологии болезни Паркинсона в целом остается не совсем ясной.

«Байоджен», напротив, удвоила усилия, желая раскрыть целесообразность лекарственного нацеливания на LRRK2. Она уже обкатывает экспериментальный BIIB094 (ION859) — таргетированный против LRRK2 антисмысловой олигонуклеотид, лицензированный у «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals). Препарат-кандидат связывает мРНК, кодирующую LRRK2, тем самым блокируя трансляцию ненормального белка или индуцируя его деградацию. Клиническое испытание NCT03976349 фазы I тестирует различные дозы интратекальных инъекций BIIB094 при болезни Паркинсона.

«Байоджен» в рамках соглашения с «Денали» также получила доступ к прототипному DNL975 — низкомолекулярному ингибитору LRRK2 в периферических тканях, который нацелен на терапию болезни Крона. Чрезмерная активность LRRK2 приводит, есть мнение, к снижению лизосомной функции, что способствует развитию воспалительных процессов и дисгомеостазу кишечника, характерных для данного заболевания.

Что примечательно, авансовые полмиллиарда долларов с гаком, выданные «Байоджен», вывели сделку в разряд пяти крупнейших в текущем году, вращающихся вокруг лекарственных проектов на стадии клинических испытаний.

Куча денег, которые заплатила «Байоджен» за высокорисковые программы «Денали», пусть даже без учета доступа к платформе доставки лекарственных соединений в ЦНС, может вызвать недоумение. Однако именно «Байоджен» смогла довести до конца адуканумаб (aducanumab) против болезни Альцгеймера, притом что всё шло к сокрушительному провалу на фоне истраченных миллиардов долларов. У компании, похоже, стальные нервы.