«Ньюроукрайн байосайенсиз» (Neurocrine Biosciences) и «Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics) вошли в стратегическое партнерство касательно разработки и коммерциализации генотерапевтических программ последней, предназначенных для лечения болезни Паркинсона и атаксии Фридрейха (и еще двух пока не выбранных патологий). Вклад «Ньюроукрайн» обеспечен ее экспертизой в нейронауках, разработке препаратов и их выводе на рынок. «Ньюроукрайн» заплатит «Вояджер», биржевые котировки которой прибавили 50%, авансом 165 млн долларов (из них 115 млн долларов наличными) и возьмет на себя первоначальные расходы по развитию проектов; она также пообещала выдать до 1,7 млрд долларов по мере достижения определенных этапов готовности генотерапевтических программ.
Для «Ньюроукрайн» важно расширять горизонты деятельности с учетом того, что ее «Ингреза» (Ingrezza, валбеназин), высокоизбирательный ингибитор везикулярного моноаминного переносчика 2 (VMAT2), одобренный в терапии поздней (тардивной) дискинезии у взрослых, не смог продемонстрировать должной результативности в лечении синдрома Туретта.
«Вояджер» сосредоточена на генотерапии нейродегенеративных или связанных с центральной нервной системой заболеваний и состояний. Одна инъекция аденовирусных векторов, несущих нужный ген или кодирующих инструкции для его отключения, должна по идее резко изменить течение болезни в лучшую сторону. Благодаря тому, что мишенью выбраны нейроны, долгоживущие и неделящиеся, предполагается долгосрочный целительный эффект. Дружба с «Ньюроукрайн» касается двух разработок:
- VY-AADC01. Прогрессирующие моторные симптомы при болезни Паркинсона вызваны главным образом смертью дофаминергических нейронов в черном веществе — участке среднего мозга, где леводопа превращается в дофамин благодаря каталитической активности декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC). Нейроны черного вещества высвобождают дофамин в скорлупу (базальное ядро, входящее в состав стриопаллидарной системы головного мозга), в которой находятся рецепторы дофамина. При болезни Паркинсона происходит дегенерация нейронов в черном веществе, а уровень AADC в скорлупе критически падает — пропадает возможность преобразования леводопы, перорально принимаемой пациентами, в дофамин.
VY-AADC01 — генотерапевтический препарат, который хирургическим путем под контролем компьютерной томографии однократно вводится в скорлупу, кодирует трансген AADC, заставляющий находящиеся в ней нейроны (они не страдают при болезни Паркинсона) экспрессировать этот критически важный фермент.
- VY-FXN01. Атаксия Фридрейха — редкое (1–9 случаев на 100 тыс.) аутосомно-рецессивное наследственное нейродегенеративное заболевание, вызванное мутацией гена FXN, приводящей к снижению синтеза митохондриального фратаксина (frataxin). В результате чего наблюдается недостаточный биосинтез кластеров, содержащих железо и серу, необходимых для митохондриального транспорта электронов и сборки функциональной аконитазы и нарушение метаболизма железа во всей клетке. Симптоматика болезни, обычно манифестирующей в возрасте 10–12 лет, проявляется плохой координацией ног и рук, прогрессирующей потерей способности передвигаться, общей слабостью, потерей чувствительности, сколиозом, диабетом, кардиомиопатией, а также нарушениями зрения, слуха и речи. Находящийся на доклинической стадии VY-FXN01 — генотерапевтический препарат, который однократно вводится интратекально (или внутривенно) и доставляет функциональную версию гена FXN.
На научно-исследовательском конвейере «Вояджер» собраны и другие генотерапевтические разработки:
- VY-SOD101. Генотерапия бокового амиотрофического склероза: приблизительно в 10% случаев патология является наследственной, и из них 20% диагнозов связаны с мутацией гена супероксиддисмутазы 1 (SOD1), которая, становясь токсичной для моторных нейронов, вызывает их прогрессирующую потерю. Посредством сайленсинга мРНК мутантной SOD1 предложено отключить синтез последней.
- VY-HTT01. Генотерапия болезни Гентингтона предполагает нокдаун экспрессии мутантного гена гентингина (HTT) в нейронах и астроцитах полосатого тела и мозжечка: ненормальный внутриклеточный гентингин агрегируется, приводя к смерти нейронов.
- VY-NAV01. Генотерапия тяжелой хронической боли исходит из задачи нокдауна гена SCN9A, кодирующего Nav1.7 — потенциалзависимый натриевый канал, необходимый для передачи болевых сигналов в центральную нервную систему. Проблемой разработки низкомолекулярных соединений и моноклональных антител, таргетированных на Nav1.7, является их низкая избирательность, когда затрагивается в том числе Nav1.5, важный для функционирования проводящей системы сердца.
- Генотерапия таупатий, таких как болезнь Альцгеймера, лобно-височная лобарная дегенерация (FTLD), болезнь Пика (лобно-височная деменция), прогрессирующий супрануклеарный парез взора (PSP), или синдром Стила — Ричардсона — Ольшевского, кортико-базальная дегенерация, осуществляемая совместно с «ЭббВи» (AbbVie), проверяет состоятельность генетических инструкций, которые непосредственно в головном мозге запускают синтез моноклональных антител, таргетированных на тау-белок.
В октябре 2017 года «Санофи» (Sanofi) отказалась от совместного участия в проекте VY-AADC: французский фармгигант попросил изменить условия сделки, заключенной в феврале 2015-го, желая получить частичные права на американские продажи, однако «Вояджер» не уступила, сославшись на недопустимость потери прибыли.
VY-AADC, прошедший клинические испытания NCT01973543 фазы Ib (открытые, с эскалацией дозы) среди пациентов (n=15) с запущенной болезнью Паркинсона и инвалидизирующими моторными флуктуациями, подтвердил собственную эффективность. Так, показано устойчивое улучшение моторных функций: в двух когортах наивысшей дозы (1,5×1012 и 4,5×1012 аденовирусных векторов) усредненная прибавка времени без явлений дискинезии составила 1,7 часа в день по прошествии 18 месяцев после инъекции и 2,7 часа в день — по истечении двух лет. Кроме того, явно снизилась доза ежедневно принимаемой леводопы.
Тем не менее у «Вояджер» не получилось убедить Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в достаточности для ускоренного одобрения VY-AADC клинических испытаний RESTORE-1 (NCT03562494) фазы II (рандомизированных, плацебоконтролируемых, с двойным ослеплением, многоцентровых) среди пациентов, которым был поставлен диагноз болезни Паркинсона не менее четырех лет назад, адекватно не отвечающих на пероральные медикаменты, ежедневно сталкивающихся с периодами «выключения» длительностью минимум три часа. Результаты будут получены к концу 2021 года. По мнению регулятора, речь идет о поисковом (разведочном) исследовании, и потому необходимо собрать дополнительные данные безопасности и эффективности.
В итоге «Вояджер» решила, во-первых, увеличить пул пациентов в RESTORE-1 до 75–100 человек и, во-вторых, в первой половине 2020 года провести клинические испытания RESTORE-2 фазы III. Вот почему должны пригодиться финансовые ресурсы «Ньюроукрайн».
Как бы то ни было, открытыми остаются следующие вопросы: насколько продолжительным окажется благотворное действие VY-AADC, какую стратегию ценообразования выберет «Вояджер» для уже традиционно более чем дорогостоящей генотерапии, есть ли отрицательные последствия у инвазивной хирургической процедуры инъекции в головной мозг.
Генотерапией болезни Паркинсона также занимается «Аксовант сайенсиз» (Axovant Sciences). Прототипный AXO-Lenti-PD (ранее называвшийся OXB-102), в июне 2018 года лицензированный у британской «Оксфорд байомедика» (Oxford BioMedica), хирургически доставляется в полосатое тело и начинает экспрессировать три гена, которые кодируют тирозингидроксилазу (TH), декарбоксилазу ароматических L-аминокислот (AADC) и ГТФ-циклогидролазу 1 (CH1)— ключевые ферменты, задействованные в биосинтезе дофамина: первые два превращают L-тирозин в L-диоксифенилаланин (ДОФА, леводопа), третий трансформирует леводопу в дофамин. Смысл лечения заключен в том, чтобы заставить недопаминергические стриарные нейроны сенсомоторной скорлупы синтезировать и высвобождать собственный дофамин.
