Главное
«Глаксосмиткляйн» (Glaxosmithkline) выпустила «Бленреп» (Blenrep, белантамаб мафодотин) — новый препарат, предназначенный для лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы у взрослых пациентов, прошедших не менее четырех линий терапии, включавшей применение моноклонального антитела против CD38, протеасомного ингибитора и иммуномодулятора. «Бленреп» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в условном порядке, то есть новинке еще предстоит подтвердить собственную эффективность.
Множественная миелома — неизлечимое злокачественное заболевание, поражающее плазматические клетки. Болезнь является одной из самых распространенных онкогематологических патологий в мире. Несмотря на доступ к новым лекарственным средствам, значительно улучшающим клинические исходы, большинство пациентов в итоге сталкиваются с рецидивом множественной миеломы или она становится рефрактерной к терапии. Подход к ведению таких больных представляется сложной задачей, лишенной какого-либо четкого алгоритма действий.
Терапия рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломы подбирается сообразно особенностям пациентов и связанным с заболеванием факторам. Зачастую назначают препараты того же класса, который применялся в предшествовавших линиях терапии, притом что с каждым последующим рецидивом период выживаемости без прогрессирования сокращается. Пациенты с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой неизбежно становятся резистентными ко всем стандартным вариантам лечения: протеасомным ингибиторам, иммуномодуляторам, моноклональным антителам против CD38.
Прогнозы для рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломы весьма неблагоприятны: медианы выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) укладываются в диапазоны 3,4 месяца и 6–9 месяцев. Появившийся год назад «Эксповио» (Xpovio, селинексор) авторства «Кариофарм терапьютикс» (Karyopharm Therapeutics), одобренный для лечения пентарефрактерной множественной миеломы, когда никакие иные препараты более не справляются, обеспечивает ответ лишь у четверти пациентов, наделяя их PFS и OS в пределах медианных 3,7 и 8,6 месяца.
С учетом недостаточной эффективности существующих препаратов и комплексности биологии заболевания в условиях его рецидивирующего и/или рефрактерного характера чрезвычайно востребованы новые лекарственные средства, нацеленные на иные патофизиологические пути множественной миеломы.
«Бленреп»: механизм действия
B-клеточный антиген созревания (BCMA) — трансмембранный сигнальный белок, экспрессирующий преимущественно на нормальных плазматических клетках и зрелых B-лимфоцитах и участвующий в процессах созревания таковых и формирования иммунного ответа. Поскольку все злокачественные клетки множественной миеломы экспрессируют BCMA, который поддерживает их пролиферацию и выживаемость, имеет смысл нацелить лекарственный препарат против него.
Белантамаб мафодотин (belantamab mafodotin, GSK2857916) представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела, таргетированного на BCMA и нагруженного цитотоксическим монометилауристатином фенилаланином (MMAF) — аналогом ауристатина, оказывающего антимитотическое действие посредством разрушения микротрубочек. Используется технология нерасщепляемого протеазами линкера малеимидокапроила (maleimidocaproyl), лицензированная у «Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics).
Белантамаб мафодотин связывается со всеми CD138+ и BCMA+ клеточными линиями множественной миеломы, обеспечивая таргетную доставку MMAF, который, после интернализации, связывается с тубулином и ингибирует его полимеризацию, что приводит к блокировке фазы G2/M клеточного цикла и индуцирует апоптоз злокачественных клеток путем активации каспаз 3/7 и 8.
Белантамаб мафодотин также запускает процессы антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и антителозависимого клеточного фагоцитоза (ADCP). Благодаря афуколизированному Fc-домену IgG1-антитела усилена аффинность к FCγRIIIa — Fc-рецептору, экспрессируемому на иммунных эффекторных клетках.
«Бленреп»: эффективность лечения множественной миеломы
Положительный вердикт регулятора вынесен по результатам клинического исследования DREAMM-2 (NCT03525678) фазы II (рандомизированного, открытого, с параллельными группами, многоцентрового, международного), которое привлекло взрослых пациентов (n=97) с множественной миеломой, уже прошедших не менее трех терапевтических курсов, включавших назначение моноклонального антитела против CD38 (даратумумаб, изатуксимаб), иммуномодуляторов (талидомид, леналидомид, помалидомид) и протеасомных ингибиторов (бортезомиб, иксазомиб, карфилзомиб). Участники ранее могли пройти процедуру аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT) либо были непригодными к таковой.
Исходные характеристики пациентов: медианный возраст 65 лет (39–85), мужчин 53%, заболевание на стадии II–III у 77%, ASCT прошли 87%, высокорисковые цитогенетические факторы (t[4;14], t[14;16], 17p13del или 1q21+) были обнаружены у 27%, медианное число линий предшествовавшей терапии составило 7 (3–21).
Испытуемым назначали внутривенно белантамаб мафодотин один раз каждые три недели в дозе 2,5 мг/кг — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
За период наблюдений медианных 6,3 месяца (интерквартильный размах [IQR] 3,7–7,7) к первичной конечной точке, установленной частотой общего ответа (ORR), вышел 31% (97,5% ДИ: 20,8–42,6) больных (n=30/97):
- строгий полный ответ (sCR) зафиксирован у 2% пациентов (n=2/97);
- полный ответ (CR) — 1% (n=1/97);
- очень хороший частичный ответ (VGPR) — 15% (n=15/97);
- частичный ответ (PR) — 34% (n=33/97).
Частота клинической пользы (CBR), определяемой как минимальный ответ (MR) или лучше, составила 34% (n=33/97).
Медиана длительности ответа (DoR) не достигнута. Вероятность DoR сроком 4 месяца и дольше составила 78%. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) зафиксировалась в пределах 2,9 месяца (95% ДИ: 2,1–3,7). Медиана общей выживаемости (OS) не достигнута; при этом 33% пациентов (n=32/97) скончались.
Дополнительные данные, собранные за период 13 месяцев наблюдений продемонстрировали углубление ответа на лечение: показатель ORR получился равным 32% (97,5% ДИ: 21,7–43,6; n=31/97), CBR — 36% (n=35/97). Это произошло в том числе за счет роста числа больных, вышедших к CR (5%; n=5/97).
Медиана DoR добралась до 11,0 месяца (95% ДИ: 4,2–NR), а медиана PFS — до 2,8 месяца (95% ДИ: 1,6–3,6).
Созревший показатель OS остановился на медианных 14,9 месяца (95% ДИ: 9,9–NR). Шанс остаться в живых на протяжении года — 58%.
«Бленреп»: вопросы безопасности
Инструкция по медицинскому применению белантамаба мафодотина снабжена «чернорамочным» предупреждением о его офтальмологической токсичности: «Бленреп» вызывает изменения в эпителии роговицы, способные привести к тяжелой потере зрения и язве роговицы, а также таким симптомам как помутнение поля зрения и сухость глаз. Рекомендовано проводить офтальмологическое обследование перед назначением «Бленрепа», перед каждой его дозой и незамедлительно — в случае ухудшения симптомов. Назначение препарата следует отложить до улучшений либо же полностью прекратить сообразно степени тяжести.
Побочные реакции со стороны органов зрения отмечены у 77% пациентов (из пула 218 человек, собранного для оценки безопасности). Среди таких неблагоприятных явлений: кератопатия (76% пациентов), снижение остроты зрения (55%), помутнение поля зрения (27%), сухость глаз (19%).
Побочные реакции, выявленные в ходе клинического испытания DREAMM-2 следующие: кератопатия (71% пациентов), снижение остроты зрения (53%), тошнота (24%), помутнение поля зрения (22%), пирексия (22%), реакции по месту инфузии (21%), усталость (20%), сухость глаз (14%). При этом кератопатия в тяжелой или жизнеугрожающей форме проявилась у 44% пациентов, а нарушения остроты зрения — у 28%.
Следует понимать, что, несмотря на высокий шанс столкнуться с кератопатией, она вполне поддается купированию путем изменения дозирования и со временем исчезает. Но в любом случае ее необходимо тщательно отслеживать: зачастую кератопатия, протекая бессимптомно, выявляется только в ходе офтальмологического осмотра. Необратимой потери зрения пока ни у кого не зафиксировано.
До регуляторного одобрения «Бленрепа» основной претензией консультативного комитета был как раз профиль его безопасности. По мнению регулятора, на это следует обратить пристальное внимание, поскольку офтальмологическая токсичность (обусловлена целевым действием MMAF), несмотря на коррекцию дозы, характеризовалась рецидивами и устойчивостью, зачастую приводящими к существенному снижению остроты зрения. Более того, далеко не у всех пациентов с кератопатией она сопровождалась соответствующими симптомами вроде помутнения поля зрения или сухости глаза, и потому вполне могла оставаться незамеченной, особенно на ранних стадиях, что в итоге могло привести к формированию язв роговицы с дальнейшей необходимостью в ее пересадке.
Терапия множественной миеломы при помощи «Бленрепа» сопровождалась явными изменениями гематологических и биохимических показателей, включая снижение уровней тромбоцитов (62% пациентов), лимфоцитов (49%), гемоглобина (32%) и нейтрофилов (28%), рост АСТ (57%), снижение альбумина (43%), рост глюкозы (38%).
«Бленреп»: что дальше
«ГлаксоСмитКляйн» продолжает осуществлять масштабную клиническую проверку белантамаба мафодотина, тестируя его на различных популяциях пациентов со множественной миеломой — главным образом, рецидивирующей и/или рефрактерной. Клинические испытания являются рандомизированными, открытыми, многоцентровыми, международными, — если не указано обратное.
1-я линия терапии
- DREAMM-9 (NCT04091126) фазы III: с добавлением бортезомиба, леналидомида и низкодозового дексаметазона — среди прежде нелечившихся пациентов, не подходящих для аутологичной трансплантации стволовых клеток.
2-я линия терапии
- DREAMM-6 (NCT03544281) фазы I/II: с сопутствующим леналидомидом или бортезомибом — на фоне дексаметазона;
- DREAMM-7 (NCT04246047) фазы III: в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном — в сравнении с набором из даратумумаба, бортезомиба и дексаметазона;
- DREAMM-8 (NCT04484623) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое): в комбинации с помалидомидом и низкодозовым дексаметазоном среди ранее получавших леналидомид — против комплекта из помалидомида, бортезомиба и низкодозового дексаметазона.
3-я линия терапии
- DREAMM-3 (NCT04162210) фазы III: сравнение с сочетанием из помалидомида и низкодозового дексаметазона — среди пациентов, ранее получавших леналидомид и протеасомный ингибитор в рамках двух и более линий терапии;
- NCT03715478 фазы I/II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое): в комплексе с помалидомидом и низкодозовым дексаметазоном — среди уже прошедших две и более линий терапии, включавшей леналидомид и протеасомный ингибитор.
4-я линия терапии
- DREAMM-4 (NCT03848845) фазы I/II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное): в комбинации с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), PD-1-ингибитором «Мерк и Ко» (Merck & Co.), — среди пациентов, уже прошедших хотя бы три линии терапии, включавшей иммуномодулятор (леналидомид, помалидомид), протеасомный ингибитор (бортезомиб, иксазомиб, карфилзомиб) и моноклональное антитело против CD38 (даратумумаб, изатуксимаб);
- DREAMM-5 (NCT04126200) фазы I/II: в комплексе с новейшими противоопухолевыми препаратами, такими как GSK3174998 — активатор костимулирующей иммунной контрольной точки OX40 (CD134), GSK3359609 — агонист рецептора индуцируемого T-клеточного костимулятора (ICOS, CD278), нирогацестат (nirogacestat) — селективный ингибитор гамма-секретазы (GSI), — среди пациентов, уже прошедших хотя бы три линии терапии, включавшей иммуномодулятор, протеасомный ингибитор и моноклональное антитело против CD38.
Кроме того, запланировано клиническое исследование DREAMM-10 фазы III, в котором белантамаб мафодотин в сочетании с пока нераскрываемым новым препаратом будет изучен против стандартной терапии.
«Бленреп»: коммерческие перспективы
Нынешнее одобрение белантамаба мафодотина стало первым в ряду множества других ожидающих регуляторного вердикта противомиеломных лекарственных препаратов, таргетированных на BCMA как новую мишень. Рыночное первенство автоматически означает высокую коммерческую отдачу, тем паче почти любой пациент с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой рано или поздно столкнется с необходимостью приступить к лечению белантамабом мафодотином — ввиду того, что все прочие лекарства работать перестали. Согласно прогнозам Evaluate, к 2026 году «Бленреп» может стать бестселлером, выйдя на уровень 1,25 млрд долларов продаж.
Главным соперником новинки «ГлаксоСмитКляйн» выступает CAR-T-терапевтический идекабтаген виклейсел (idecabtagene vicleucel, ide-cel, bb2121), за которым стоят «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и «Блюбёрд байо» (Bluebird Bio) и регистрационное досье которого было повторно отправлено FDA в конце июля. Идекабтаген виклейсел, ориентирующийся на такую же популяцию пациентов, как и белантамаб мафодотин, выдал существенно лучший показатель ORR, наделив ремиссией 76% больных (включая CR или sCR у 33% пациентов) с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой. Без проблем, впрочем, не обходится: назначение этого препарата, как и любой другой CAR-T-терапии, сопровождалось цитокиновым штормом и нейротоксичностью. Предположительно, идекабтаген виклейсел сгенерирует 1,43 млрд долларов к 2026 году.
«Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) наметила в этом году подготовить регистрационное досье на CAR-T-терапевтический силтакабтаген аутолейсел (ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel, JNJ-4528, LCAR-B38M), который разрабатывается совместно с китайской «Наньцзин ледженд байотек» (Nanjing Legend Biotech) и который проявил себе фантастическим 100-процентным ответом, притом что сразу 86% пациентов засвидетельствовали sCR, хотя их заболевание характеризовалось множественными рецидивами и/или рефрактерностью.
Игроки фармотрасли проверяют и другие модальности, включая конъюгаты моноклональных антител и биспецифические антитела, но до их готовности пройдет еще немало времени.
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Бленреп» (Blenrep, белантамаб мафодотин) в США. [PDF]
Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):207-221. [PDF] [источник]
Pivotal DREAMM-2 Study: Single-agent Belantamab Mafodotin (GSK2857916) in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Refractory to Proteasome Inhibitors (PIs), Immunomodulatory Agents, and Refractory and/or Intolerant to Anti-CD38 Monoclonal Antibodies (mAbs). [PDF]
