Главное
«Ново Нордиск» (Novo Nordisk) рассказала о положительных результатах проверки перорального семаглутида (semaglutide) — экспериментального агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), — поставивших задачу выяснить, оказывает ли этот препарат-кандидат благотворные эффекты на сердечно-сосудистую систему при его применении пациентам с сахарным диабетом 2-го типа и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
В настоящее время все противодиабетические лекарственные препараты из класса аналогов GLP-1 человека реализованы инъекционной рецептурой, применяемой подкожно. Да, некоторые из них назначаются один раз в неделю, но всё равно таблетированная формуляция куда как удобнее. Пероральный семаглутид, если будет одобрен, как раз и станет первым представителем GLP-1-агонистов в таблетированной форме. «Ново Нордиск» предполагает, что в первой половине 2019 года отправит регистрационное досье в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). При этом для убыстрения процесса регуляторного вердикта будет, есть мнение, использован ваучер на ускоренное рассмотрение.
Нет никаких сомнений, что пероральный семаглутид, который должен выйти в продажу не позднее 2020 года, провернет настоящую революцию на рынке сахарного диабета 2-го типа, ведь таблеточное исполнение предполагает высокий уровень приверженности пациентов к лечению, тем более что стабильная нормализация сахара в крови является наиглавнейшей задачей при ведении диабета. Появление новинки заставит встряхнуться всю без исключения фармотрасль, включая производителей, выпускающих пероральные сахароснижающие препараты, такие как ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP4) и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2).
Подробности
Клинические испытания PIONEER 6 фазы IIIa охватили 3183 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Факт последнего был справедлив в случае (на выбор):
- возраста 50 лет и старше и сердечно-сосудистого заболевания в анамнезе или умеренной (стадия 3) хронической болезни почек: инфаркт миокарда; инсульт или транзиторная ишемическая атака; реваскуляризация коронарных, сонных или периферических артерий; более чем 50-процентный стеноз коронарных, сонных или артерий нижних конечностей; симптоматическая ишемическая болезнь сердца; асимптоматическая сердечная ишемия или хроническая сердечная недостаточность (NYHA-класс II–III)
- возраста 60 лет и старше и не менее одного фактора сердечно-сосудистых рисков: микроальбуминурия или протеинурия; гипертония и левожелудочковая гипертрофия; систолическая или диастолическая дисфункция левого желудочка; лодыжечно-плечевой индекс < 0,9.
Рандомизированным, с двойным ослеплением группам назначали либо семаглутид, либо плацебо в качестве добавочной терапии к стандартному режиму ведения сахарного диабета 2-го типа. Исключались пациенты, которые принимали какой-либо другой агонист рецептора GLP-1, ингибитор DPP4 или прамлинтид.
Достигнута первичная конечная точка: ежедневное назначение перорального семаглутида в дозе 14 мг обеспечило нехудшие исходы в сравнении с плацебо в том, что касается времени до наступления первого серьезного сердечно-сосудистого события (MACE), под которым понимаются несмертельный инфаркт миокарда, несмертельный инсульт или летальный исход. Медиана времени наблюдения составила 16 месяцев.
Да, отмечено отношение рисков (HR) 0,79 в пользу перорального семаглутида, однако соответствующее 21-процентное снижение риска MACE не явилось статистически значимым. Между тем изучаемый препарат продемонстрировал существенное 51-процентное уменьшение риска смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений (HR 0,49; p=0,03), притом что два показателя, вышедших к статистически незначимой разнице с группой плацебо, — несмертельный инфаркт (HR 1,18) и несмертельный инсульт (HR 0,74) — оказались в целом одинаково распределены между двумя группами. Кроме того, пероральный семаглутид продемонстрировал статистически значимое снижение смертности по любой причине — на 49% (HR 0,51; p=0,008).
Улучшения вторичных конечных точек, включая гликированный гемоглобин (HbA1c), массу тела и артериальное давление, получились сообразными с теми, которые были зафиксированы в других клинических испытаниях обширной программы PIONEER, всесторонне проверившей пероральный семаглутид.
Ранее пероральный семаглутид опередил SGLT2-ингибитор «Джардинс» (Jardiance, эмпаглифлозин), за которым стоят «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim), — по части снижения HbA1c, но не веса пациентов. Прототипный препарат также доказал, что эффективнее, чем два популярных сахароснижающих медикамента — «Виктоза» (Victoza, лираглутид), инъекционный агонист GLP-1 самой «Ново Нордиск», и «Янувия» (Januvia, ситаглиптин), ингибитор DPP4 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Удачно прошла проверка терапии диабетиков с сопутствующей умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, таблетированный семаглутид подтвердил, что пригоден в терапии ожирения.
Нынешние исследования важны по той причине, что высочайшая конкуренция на рынке противодиабетических препаратов заставляет фармпроизводителей педалировать новые положительные характеристики своих лекарственных средств. В планах «Ново Нордис» стоит проведение масштабных клинических исследований, которые проверят благотворный сердечно-сосудистый эффект перорального семаглутида на 12–15 тыс. пациентов, хотя займет это несколько лет.
Тем временем инъекционный противодиабетический «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид), продвигаемый «Илай Лилли» и «Бёрингер Ингельхайм» агонист GLP-1, существенно снизил риски MACE в сравнении с плацебо. Пока, впрочем, результаты не раскрыты, и потому «Ново Нордиск» местами нервничает. Следует понимать, что ни «Джардинс», ни «Виктоза» не столкнулись прям уж с явным всплеском спроса, даже после того как были раскрыты их кардиопротективные эффекты.
Отрасль не спит, продолжая разрабатывать сахароснижающие медикаменты с новым механизмом действия. Так, к примеру, «Илай Лилли» занимается LY3298176 — двойным агонистом рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и GLP-1. Этот подкожно вводимый один раз в неделю комбинированный препарат, прошедший клинические испытания фазы IIb, засвидетельствовал впечатляющие результаты в отношении контроля HbA1c и массы тела среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
Как бы то ни было, в обозримой перспективе лидером рынка противодиабетических препаратов назначено быть «Трулисити», появившийся в сентябре 2014 года. С небольшим отрывом за ним следует «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), запущенный «Ново Нордиск» в декабре 2017 года. Оба являются инъекционными и, благодаря пролонгированной рецептуре, применяются один раз в неделю. Столь стремительное развитие «Оземпика» подкреплено тем фактом, что он лучше, чем «Трулисити», справляется со снижением уровня HbA1c на фоне метформиновой терапии и серьезнее сбрасывает массу тела.
Семаглутид, как и любой другой агонист рецептора GLP-1, является пептидным препаратом, то есть сталкивается с проблемами ограниченной мембранной проницаемости желудочно-кишечного тракта, а также быстрого ферментативного распада и pH-индуцированных конформационных изменений в желудке. «Ново Нордиск» решила вопрос с биодоступностью пероральной рецептуры семаглутида, — как доли введенной дозы активного фармацевтического ингредиента (API), которая достигает большого круга кровообращения в неизменном состоянии, — следующим образом.
Во-первых, семаглутид структурно отличается от естественного человеческого GLP-1 небольшими, но важными модификациями (внедрены три изменения), наделяющими молекулу равно как усиленной резистентностью к распаду, опосредованному DPP4, так и улучшенному связыванию с альбумином, удлиняющему (за счет сдерживания почечного клиренса) период полувыведения вплоть до одной недели.
Во-вторых, таблетированный семаглутид сочетается с усилителем абсорбции — натриевой солью N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловой кислоты (SNAC). Последняя, будучи производным малой жирной кислоты, организует локализованное повышение pH, тем самым способствуя повышению растворимости, защите от ферментативного расщепления и всасыванию семаглутида через слизистую желудка посредством трансцеллюлярных эффектов.
Единственным нюансом применения перорального семаглутида является обязательность выжидания не менее получаса после его утреннего приема, прежде чем можно будет приступать к завтраку. Иначе есть риск, что препарат не всосется должным образом.
