Главное
«Файв прайм терапьютикс» (Five Prime Therapeutics) рассказала об основных результатах проверки препарата-кандидата бемаритузумаб (bemarituzumab) в первоочередном лечении неоперабельного FGFR2b-положительного HER2-отрицательного рака желудка или пищеводно-желудочного соустья. Эффективность экспериментальной терапии превзошла стандартный подход с назначением химиопрепаратов. На фоне известий биржевые котировки «Файв прайм» прыгнули на 400%.
Если бемаритузумаб подтвердит свою состоятельность в ходе масштабного клинического тестирования, нас ждет первое новое за более чем десятилетие таргетное лечение рака желудка. Кроме того, существуют весомые предпосылки, что бемаритузумаб результативно сработает и при других FGFR2b-экспрессирующих онкологических заболеваниях.
Для пущего понимания оптимистичного будущего: во-первых, на рак желудка с FGFR2b-положительным опухолевым статусом приходится треть всех его диагнозов, во-вторых, на долю HER2-положительного рака желудка выпадает не более 10–20% его случаев. Другими словами, бемаритузумаб окажется пригодным для лечения весьма обширной популяции пациентов.
Терапевтическая эффективность бемаритузумаба
Клиническое исследование FIGHT (NCT03694522) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=155) с прежде нелеченным и неоперабельным (местнораспространенным или метастатическим) раком (аденокарцинома) желудка или пищеводно-желудочного соустья. Опухоли испытуемых должны были быть положительными по FGFR2b (сверхэкспрессия FGFR2b и/или амплификация гена FGFR2) и отрицательными по HER2.
Участникам назначали либо бемаритузумаб на фоне стандартной схемы mFOLFOX6 (лейковорин, фторурацил, оксалиплатин), либо только последнюю.
По итогам группа бемаритузумаба вчистую опередила контрольную:
- частота общего ответа (ORR): 46,8% (n=36/77) — против 33,3% (n=26/78) [p=0,106];
- медиана выживаемости без прогрессирования (PFS): 9,5 месяца — против 7,4 месяца (отношение рисков [HR] 0,68 [95% ДИ: 0,44–1,04]; p=0,073);
- медиана общей выживаемости (OS): еще не достигнута — против 12,9 месяца (HR 0,58 [95% ДИ: 0,35–0,95]; p=0,027).
Важное замечание: вместо стандартного p-показателя в пределах <0,05, свидетельствующего о статистической значимости, его порог был установлен на уровне <0,2. Как пояснила «Файв прайм», выбор подобной стратегии оправдан тем, что, во-первых, исследование небольшое и, во-вторых, оно всё же спроектировано нетипично для фазы II (строгий дизайн аналогичен рандомизированному контролируемому испытанию [РКИ] фазы III). Другими словами, была поставлена задача глубже понять, кто именно выигрывает от экспериментального лечения.
Если сравнивать исходы лечения рака желудка, которые предоставляют «Герцептин» (Herceptin, трастузумаб), антагонист HER2, или «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатор PD-1, всё свидетельствует в пользу бемаритузумаба: равно как в отношении продления периода без прогрессирования заболевания, так и в плане снижения риска смертельного исхода.
Тем не менее вопросы остаются. Так, если «Файв прайм» хочет привлечь деньги инвесторов, она должна пояснить, почему верхняя граница доверительного интервала для PFS оказалась выше 1,0 и почему 34% пациентов в группе бемаритузумаба прекратили лечение из-за побочных реакций (против 5% в контрольной группе).
Кроме того, ничего не сказано об исходных характеристиках испытуемых: возможно, дисбаланс пациентской популяции между группами экспериментальной терапии и стандартного лечения внес свой вклад в успехи бемаритузумаба.
Опять же, «Опдиво» и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокаторы PD-1, готовятся занять первоочередные позиции в лечении рака желудка, пищеводно-желудочного соустья и пищевода: во всяком случае их добавление к стандартной химиотерапии продлило жизнь пациентам.
Бемаритузумаб против рака желудка: механизм действия
Бемаритузумаб (bemarituzumab, FPA144) представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-антитело против рецептора типа 2b фактора роста фибробластов (FGFR2b, FGFR2IIIb). Бемаритузумаб связывает и ингибирует FGFR2b на поверхности злокачественных клеток, тем самым препятствуя связыванию FGFR2b со своими лигандами — факторами роста фибробластов 7, 10 и 22 (FGF7, FGF10 и FGF22), которые промотируют опухолевый рост.
FGFR2b — специфическая изоформа рецепторной тирозинкиназы FGFR2, которая сверхэкспрессирована при различных типах онкологии и которая отвечает за опухолевую пролиферацию, дифференцировку и выживаемость.
FGFR2b-экспрессия отмечается, помимо аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья (приблизительно в 29% случаев), при плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого (31%), трижды негативном раке молочной железы (13%), раке яичников (40%), раке эндометрия (86%), раке шейки матки (80%), колоректальном раке (62%), внутрипеченочной холангиокарциноме (22%), раке поджелудочной железы (4%).
Бемаритузумаб индуцирует антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC) против FGFR2b-экспрессирующих опухолевых клеток. Итогом становится ингибирование клеточной пролиферации и апоптоз злокачественных клеток. Благодаря модицифированной схеме гликозилирования (афукозилированию) бемаритузумаб проявляет повышенную аффинность к Fc-гамма рецептору типа IIIA (FcγRIIIA, CD16a): поскольку последний экспрессируют естественные киллеры (NK-клетки) и макрофаги, усиливаются процессы ADCC и локального выброса цитокинов.
Что примечательно, бемаритузумаб не ингибирует связывание фактора роста фибробластов 23 (FGF23), который отвечает за метаболизм фосфата и витамина D. То есть нет риска гиперфосфатемии, который сопутствует пан-FGF-ингибиторам.
Рак желудка: только факты
- Рак желудка поражает свыше 1 млн человек ежегодно во всём мире.
- Рак желудка — третья ведущая причина смерти от онкологических заболеваний: после рака легкого и рака молочной железы.
- Рак желудка занимает пятое место по распространенности среди онкологических заболеваний (исключая немеланомный рак кожи): после раков легкого, молочной железы, простаты и толстой кишки.
- За минувших десять лет не появлялось никакой первоочередной таргетной терапии рака желудка: в октябре 2010 года был одобрен «Герцептин» (Herceptin, трастузумаб) на фоне химиопрепаратов — для перволинейной терапии HER2-положительного метастатического рака желудка или пищеводно-желудочного соустья.
- Химиотерапия, предложенная в 1990-х гг., является стандартным лечением для 80–85% пациентов с раком желудка, опухоли которого HER2-отрицательны.
- В странах без регулярного скрининга до 90% диагнозов рака желудка ставятся, когда заболевание находится на распространенной стадии и уже неоперабельно.
Дополнительные материалы
Бемаритузумаб (bemarituzumab): таргетная терапия FGFR2b-положительных опухолей. [PDF]
«Файв прайм терапьютикс» (Five Prime Therapeutics): обзор деятельности компании. [PDF]
