Главное
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало «Илай Лилли» (Eli Lilly) разрешение на применение бамланивимаба (bamlanivimab) для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 легкой и средней степени тяжести у взрослых и детей (12 лет и старше, вес от 40 кг) с подтвержденным заражением новым коронавирусом SARS-CoV-2 и высоким риском прогрессирования ковида до тяжелой формы, которая может потребовать госпитализации.
Следует понимать, что американский регулятор наделил бамланивимаб экстренным разрешением на применение (EUA), но никак не полноценным одобрением. Статус экстренного разрешения означает более широкое внедрение бамланивимаба в клиническую практику, хотя препарат по-прежнему остается исключительно экспериментальным и безоговорочно не доказавшим собственные эффективность и безопасность.
В ходе принятия решения FDA исходило из имеющихся научных данных, которые в данный момент указывают на то, что для вышеуказанной популяции ковидных больных отсутствуют адекватные, одобренные или доступные альтернативы бамланивимабу.
Лечение коронавирусной инфекции COVID-19 при помощи бамланивимаба ускорило избавление организма от вируса, облегчило симптомы заболевания, снизило вероятность госпитализации и повысило шансы на полное выздоровление.
Правительство США, заказавшее 300 тыс. доз бамланивимаба, предоставит лекарство всем нуждающимся пациентам абсолютно бесплатно.
Спустя пару недель после регуляторного одобрения бамланивимаба «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) получила EUA-разрешение на два моноклональных антитела касиривимаб (casirivimab) и имдевимаб (imdevimab). Антиковидный коктейль, ранее условно называвшийся REGN-COV2, преследует такую же цель: не допустить прогрессирования коронавирусной инфекции COVID-19 у заболевших, находящихся в группе высокого риска ухудшения течения ковида.
Бамланивимаб от коронавируса: для лечения высокорисковых ковидных больных
Высокорисковыми пациентами, которым показана терапия при помощи бамланивимаба, считаются те, кто удовлетворяет хотя бы одному из нижеследующих критериев:
- индекс массы тела (ИМТ) ≥ 35 кг/м2 (резкое ожирение или хуже);
- хроническая болезнь почек;
- сахарный диабет;
- иммуносупрессивное заболевание;
- пациент проходит иммуносупрессивную терапию;
- возраст 65 лет и старше;
- возраст 55 лет и старше и при наличии: либо сердечно-сосудистого заболевания, либо гипертонии, либо хронической обструктивной болезни легких или другого хронического респираторного заболевания;
- возраст 12–17 лет и при наличии: либо ИМТ ≥ 85-й процентили для своего возраста и пола согласно стандартным шкалам, либо серповидно-клеточной болезни, либо врожденного или приобретенного порока сердца, либо нарушения нервно-психического развития (например, церебральный паралич), либо технологической зависимости от медицинского оборудования (например, трахеостомия, гастростомия, не связанная с ковидом вентиляция с положительным давлением), либо астмы, реактивного заболевания дыхательных путей или другого хронического респираторного заболевания, требующего ежедневного приема лекарств.
Бамланивимаб от коронавируса: кому от него будет только хуже
Бамланивимаб не разрешен для лечения пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19, если они (на выбор):
- госпитализированы по причине ковида;
- нуждаются в оксигенотерапии ввиду осложнений ковида;
- придерживаются хронической оксигенотерапии из-за не связанного с ковидом заболевания, но при этом требуют усиления подачи кислорода ввиду осложнений ковида.
Сделано особое указание, что бамланивимаб не дает никаких преимуществ в лечении госпитализированных с коронавирусной инфекцией COVID-19 пациентов. Более того, назначение бамланивимаба может ухудшить клинические исходы у госпитализированных с ковидом больных, если они находятся на высокопоточной оксигенотерапии или механической искусственной вентиляции легких.
Факт того, что бамланивимаб бессмысленно применять в ходе лечения госпитализированных с ковидом пациентов, исходит из результатов соответствующей клинической проверки, установившей отсутствие должной терапевтической пользы.
Бамланивимаб от коронавируса: на каком этапе развития ковида его следует назначать
Бамланивимаб рекомендовано назначать как можно раньше после получения положительных результатов тестирования на заражение новым коронавирусом SARS-CoV-2. Бамланивимаб следует применять в течение 10 дней после начала развития симптомов коронавирусной инфекции COVID-19. Бамланивимаб назначается однократно в дозе 700 мг, вливаемой внутривенно.
Бамланивимаб от коронавируса: эффективность лечения ковида
Положительный вердикт регулятора отталкивался от данных, собранных в ходе промежуточного анализа результатов части A клинического испытания BLAZE-1 (NCT04427501) фазы II (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого).
Исследование изучило безопасность и эффективность бамланивимаба среди заболевших ковидом, протекающим с легкой или умеренной степенью тяжести. Были приглашены негоспитализированные взрослые пациенты.
Назначение бамланивимаба осуществлялось в пределах 3 дней после постановки лабораторно подтвержденного диагноза заражения новым коронавирусом SARS-CoV-2. Участники однократно получили либо плацебо (n=156), либо бамланивимаб в следующих дозах: 700 мг (n=101), 2800 мг (n=107) или 7000 мг (n=101).
Исходные характеристики испытуемых: медианный возраст 45 лет (12% пожилых — в возрасте 65 лет и старше), женщин 55%, в группе высокого риска ухудшения течения или развития осложнений ковида 44%, заболевание протекало с симптомами в легкой форме у 76%, усредненная длительность ковидной симптоматики 5 дней, усредненная вирусная нагрузка (по методу расчета значений порогового цикла на логарифмической шкале log10 — здесь и далее) составила 24.
Одна из первичных конечных точек была установлена изменением вирусной нагрузки к 11-му дню после положительного теста на коронавирус. Под вирусной нагрузкой в данном случае понималось количество вирусных частиц SARS-CoV-2, выявляемое в мазке из носоглотки количественным методом ревертазо-полимеразной цепной реакции (RT-PCR). Чем больше вирусная нагрузка, тем больше риск передачи инфекции другим людям и выше риск развития осложнений заболевания.
По итогам большинство пациентов, включая из группы плацебо, засвидетельствовали явную тенденцию к элиминации вируса из организма. Так, среди получивших бамланивимаб в дозе 700, 2800 или 7000 мг вирусная нагрузка упала на усредненных 3,67; 4,00 и 3,38. В группе плацебо снижение составило 3,47.
Итоговое расхождение между группами бамланивимаба и контрольной получилось равным 0,20 (p=0,38); 0,53 (p=0,02) и 0,09 (p=0,70). Или, если пересчитать в более понятных единицах измерения, бамланивимаб обеспечил снижение вирусной нагрузки в 1,6; 3,4 и 1,2 раза более сильное, чем плацебо, соответственно для 700-, 2800- и 7000-мг доз этого препарата.
Как видим, только 2800-мг доза бамланивимаба привела к статистически значимому расхождению с контрольной группой. Однако это не помешало регулятору одобрить применение препарата в 700-мг дозе.
Согласно мнению сторонних экспертов, осуществленная «Илай Лилли» проверка вирусной нагрузки на 11-й день не является репрезентативной, поскольку вирусный титр во всех группах упал очень низко (даже до неопределяемого уровня). И потому с позиции подтверждения терапевтической эффективности бамланивимаба правильнее было бы оценить вирусную нагрузку на более ранних сроках.
«Илай Лилли» это сделала: расхождение с плацебо в снижении вирусной нагрузки, замеренной на 3-й и 7-й дни, оказалось статистически незначимым, исходя из объединенного пула данных всех дозовых групп бамланивимаба.
FDA включило зеленый свет якобы неэффективной «низкой» 700-мг дозе бамланивимаба по той причине, что этот препарат, вне зависимости от принятой дозы, оказал клинически значимое влияние на исходы, важные для пациентов и врачей. Так, среди получивших бамланивимаб в дозе 700, 2800 или 7000 мг, за срочной медицинской помощью или необходимостью в госпитализации в 28-дневный период после лечения обратились 1,0% (n=1/101), 1,9% (n=2/107) и 2,0% (n=2/101) больных — против 5,8% (n=9/156) в группе плацебо. Совокупно, без оглядки на дозу бамланивимаба, данные события были зафиксированы для 1,6% (n=5/309) участников в группе препарата.
Таким образом, лечение бамланивимабом амбулаторных пациентов с легко-умеренным ковидом привело к снижению (относительно плацебо) вероятности попасть в больницу или столкнуться с необходимостью обращения за неотложной медицинской помощью на 72% (p=0,020).
Особенно примечательно бамланивимаб показал себя среди пожилых пациентов (65 лет и старше) или страдающих серьезным ожирением (ИМТ ≥ 35 кг/м2): были госпитализированы 4,0% (n=4/101) и 13,5% (n=7/52) больных — соответственно в группах препарата и плацебо.
Все дозы бамланивимаба оказали благотворное действие на улучшение симптоматики ковида, обеспечив, во-первых, сокращение длительности симптоматического течения заболевания (с 8 до 6 дней) и, во-вторых, статистически значимое снижение общего балла по 24-балльной шкале симптомов. Разница в улучшениях в сравнении с группой плацебо составила 7,9 (p=0,009), 6,35 (p=0,038) и 7,86 балла (p=0,011) — соответственно для 700-, 2800- и 7000-мг доз препарата.
Бамланивимаб от коронавируса: бесплатно, если ты американец
В конце октября 2020 года правительство США закупило у «Илай Лилли» 300 тыс. флаконов бамланивимаба по 700 мг, потратив на это 375 млн долларов (одна доза — 1250 долларов). У правительства также есть опцион на поставку еще 650 тыс. флаконов бамланивимаба до конца июня 2021 года.
Соединенные Штаты не будут взимать со своих граждан никакой платы за доступ к терапии или профилактике ковида при помощи бамланивимаба, разве что медицинские учреждения могут истребовать заплатить за внутривенное вливание лекарства.
«Илай Лилли» настроена оптимистично, собираясь до конца текущего 2020 года выпустить максимум 1 млн флаконов бамланивимаба. Начиная со следующего 2021-го бамланивимаб, объемы производства которого возрастут, смогут заказать страны, нуждающиеся в этом антиковидном лекарственном препарате.
Бамланивимаб от коронавируса: мы тоже хотим
«Илай Лилли» опубликовала манифест о принципах ценообразования и доступа к терапии коронавирусной инфекции COVID-19 при помощи нейтрализующих антител.
Американская фармкомпания придерживается позиции отрицания, что доступ к антиковидному лечению должен быть только у богатых стран или людей — у тех, кто больше заплатит. Нет, напротив, лекарства следует предоставлять самым нуждающимся пациентам. И потому выбор стран, которым откроется возможность обзавестись бамланивимабом (и другими нейтрализующими новый коронавирус SARS-CoV-2 антителами), будет осуществляться на основе достоверных данных о тяжести бремени ковида в том или ином государстве.
Политика ценообразования для закупающих бамланивимаб национальных систем здравоохранения обещает исповедовать многоуровневый, гибкий подход, отталкивающийся от ВВП на душу населения. Обеспеченные страны будут платить полную стоимость, сейчас составляющую 1250 долларов за 700-мг флакон бамланивимаба. Странам со средним уровнем дохода будет предоставлена большая скидка. Ну а расходы беднейших государств окажутся минимально возможными.
Следует понимать, что никакого альтруизма от «Илай Лилли», как, впрочем, и любой другой фармацевтической компании в мире, ждать не следует. Предприятие договорилось с рядом благотворительных организаций, включая Фонд Билла и Мелинды Гейтс, о компенсации упущенной прибыли от торговли бамланивимабом по низким ценам.
Бамланивимаб от коронавируса: механизм действия
Бамланивимаб (bamlanivimab, LY-CoV555, LY-3819253) — рекомбинантное полностью человеческое нейтрализующее моноклональное IgG1-антитело, нацеленное против S-белка нового коронавируса SARS-CoV-2.
Бамланивимаб связывает S-белок с константой диссоциации (KD) 0,071 нмоль и блокирует опосредованное S-белком прикрепление вируса к ACE2-рецептору с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC50) 0,025 мкг/мл. Нейтрализующая активность бамланивимаба в культуре клеток Vero E6 оценивается на уровне полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) 0,03 мкг/мл и концентрации с 90-процентной эффективностью (EC90) 0,09 мкг/мл. Прогнозируемое время полувыведения бамланивимаба составляет 19 суток.
S-белок (spike, от англ. «шип», «шиповидный») — важнейший для жизненного цикла коронавируса структурный белок, который, будучи трансмембранным поверхностным гликопротеином, прикрепляет вирион к мембране клетки-хозяина посредством взаимодействия с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) на эпителиальных клетках дыхательных путей и клетках желудочно-кишечного тракта зараженного организма, по итогам опосредуя эндосомальное проникновение вируса в эти клетки.
Бамланивимаб связывает рецептор-связывающий домен (RBD) вирусного S-белка в эпитопе, частично перекрывающем сайт связывания ACE2, тем самым конкурируя с последним, что теоретически должно отражаться блокированием проникновения вируса в клетки и препятствованием его репликации, как если он там оказался.
В итоге бамланивимаб, как предполагается, снизит тяжесть заболевания у пациентов, у которых продолжающееся распространение и репликация вируса являюется основным фактором, определяющим патофизиологию коронавирусной инфекции COVID-19. Кроме того, сдерживание процесса репликации вируса ослабит степень и сократит продолжительность периода вирусовыделения, сопровождающегося его дальнейшей передачей здоровым, — это благотворно скажется на эпидемиологической ситуации.
Бамланивимаб разработан канадской «Абселлера байолоджикс» (AbCellera Biologics), которая лицензировала его «Илай Лилли». Технологическое ноу-хау «Абселлера» реализовано микрофлюидной платформой, обращающейся к крошечным анализаторам для скрининга антител из отдельных B-клеток любого вида живого существа. Анализаторы настраиваются на поиск конкретных терапевтических свойств — в зависимости от болезни-мишени или области применения. Платформе, характеризующейся гигантской пропускной способностью, по силам проводить скрининг миллионов клеток, формируя панели из сотен молекул-кандидатов. Бамланивимаб был выделен из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) реконвалесцента — пациента, выжившего после перенесенного ковида и сгенерировавшего соответствующие антитела.
Бамланивимаб от коронавируса: когда лечение может не сработать
Существует потенциальный риск неудачи лечения коронавирусной инфекции COVID-19 при помощи бамланивимаба — из-за появления мутантных вариантов коронавируса SARS-CoV-2, невосприимчивых к механизму действия этого препарата.
В ходе доклинических исследований, осуществивших серийный пассаж SARS-CoV-2 с направленной эволюцией его S-белка, в RBD последнего выявлены аминокислотные замещения (E484K, F490S, Q493R, S494P), снижающие чувствительность к бамланивимабу, — согласно пробам на нейтрализацию с использованием самого SARS-CoV-2 (мутации F490S и S494P привели к 485- и 71-кратному снижению чувствительности) и/или псевдовируса на основе вируса везикулярного стоматита (все варианты мутаций — к 100-кратному снижению).
Продолжается генотипическое и фенотипическое тестирование участников клинических испытаний бамланивимаба на предмет выявления потенциально резистентных к нему вариантов S-белка коронавируса. Так, в части A клинического исследования BLAZE-1 таковые были обнаружены у 0,27% пациентов (n=1/375) — до начала лечения. Позже, после назначения бамланивимаба, были выявлены мутации, затрагивающие вышеуказанные аминокислотные позиции (E484, F490, S494) и включающие варианты, которые могли оказаться нежелательными в данном случае (E484A/D/G/K/Q/V, F490L/S/V, S494L/P).
В группе 700-мг дозы бамланивимаба приведенные мутации нашлись у 9,2% (n=9/98) и 6,1% (n=6/98) испытуемых — соответственно в ≥ 15% и ≥ 50% аллельных фракциях. В группе плацебо они были идентифицированы у 8,2% (n=8/97) и 4,1% (n=4/97) человек. Указанные мутации с повышенной частотой определялись у высокорисковых пациентов. Клиническая значимость собранных данных неизвестна.
Не исключено, мутации, ассоциированные с резистентностью к бамланивимабу, могут иметь перекрестную резистентность к другим моноклональным антителам, связывающим RBD S-белка коронавируса.
В теории существует риск, что введение антител в организм может ослабить эндогенный иммунный ответ на SARS-CoV-2 — пациенты станут более восприимчивы к повторному заражению новым коронавирусом.
Бамланивимаб от коронавируса: целительный коктейль с этесевимабом
Параллельно «Илай Лилли» занимается проверкой этесевимаба (etesevimab, LY-CoV016, JS-016) — полностью человеческого нейтрализующего моноклонального антитела, связывающего RBD вирусного S-белка, но в другом, нежели бамланивимаб, эпитопе. Для ослабления эффекторной функции в нативное человеческое IgG1-антитело внедрены определенные точечные мутации. За разработкой этесевимаба стоят Институт микробиологии Китайской академии наук и китайская «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences).
Считается, что одновременное назначение бамланивимаба и этесевимаба позволит равно как усилить связывание S-белка, так и обойти проблему резистентности к лечению, ведь новый коронавирус SARS-CoV-2, как и все прочие инфекционные патогены, склонен мутировать.
Как выяснила «Илай Лилли», если в группе монотерапии бамланивимабом у 7% пациентов были выявлены мутации, способствующие потенциальной устойчивости коронавируса к лечению моноклональными антителами, то в группе комбинированной терапии бамланивимабом и этесевимабом таковые встречались у менее чем 1% больных.
Бамланивимаб от коронавируса: оптимистичные перспективы
Продолжается клиническое исследование BLAZE-2 (NCT04497987) фазы III, которое устанавливает, по силам ли бамланивимабу предотвращать заражение новым коронавирусом SARS-CoV-2. Для этого приглашены высокорисковые здоровые взрослые испытуемые (n=2400) — резиденты и персонал стационаров длительного пребывания (дома престарелых, центры реабилитации инвалидов, сестринские центры и т. п.), где был зарегистрирован хотя бы один случай ковида (в период максимум 7 дней включительно до рандомизации).
Бамланивимаб от коронавируса: дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата бамланивимаб (bamlanivimab), согласно экстренному разрешению на применение (EUA) в США. [PDF]
Результаты клинического испытания NCT04427501 фазы II бамланивимаба среди амбулаторных больных с ковидом. // SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Oct 28. [PDF]
Терапевтические антиковидные антитела: презентация «Илай Лилли» (Eli Lilly). [PDF]
Бамланивимаб: план действий. // Lilly Bamlanivimab Antibody Playbook. [PDF]
