«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.®

«Китруда» и «Опдиво»: иммуноонкологическое лечение рака желудка или пищевода

Пембролизумаб и ниволумаб — будущий стандарт первоочередной терапии.

Главное

Результаты двух опорных клинических испытаний засвидетельствовали, что назначение иммуноонкологических препаратов «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) или «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) в ходе первоочередного лечения запущенного рака пищевода, желудка или пищеводно-желудочного соустья продлевает жизнь пациентов. Добавляемые к стандартной химиотерапии эти лекарственные средства, выступающие блокаторами PD-1 и продвигаемые «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), обеспечили снижение риска смертельного исхода на 27% и 29% соответственно — в сравнении с применением только химиопрепаратов.

Сейчас терапия первой линии указанных онкологических заболеваний осуществляется при помощи химиопрепаратов. Если собранные клинические данные удовлетворят регуляторов, нас ждет новый стандарт лечения.

Нет, говорить о каком-либо прорывном лечении пока не приходится, но любые, даже мало-мальски благостные, подвижки в терапии рака пищевода, желудка или пищеводно-желудочного соустья будут встречены врачебным и пациентским сообществами с однозначным восторгом ввиду чрезвычайно плохих прогнозов.

 

«Китруда» против рака пищевода или пищеводно-желудочного соустья

Клиническое исследование KEYNOTE-590 (NCT03189719) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверило оправданность добавления пембролизумаба к стандартным химиопрепаратам (цисплатин с фторурацилом) в ходе терапии первой линии взрослых пациентов (n=749) с местнораспространенной неоперабельной или метастатической карциномой пищевода (включая аденокарциному или плоскоклеточную карциному) либо распространенной и/или метастатической аденокарциномой пищеводно-желудочного соустья (I типа по Зиверту). Сравнение проводилось с группой больных, проходивших только стандартную химиотерапию.

Согласно промежуточному анализу, по прошествии наблюдений в течение медианных 10,8 месяца показатель общей выживаемости (OS) в группе «Китруды» вышел к медианным 12,4 месяца (95% ДИ: 10,5–14,0) — против 9,8 месяца (95% ДИ: 8,8–10,8) в контрольной группе. Риск смертельного исхода удалось снизить на 27% (отношение рисков [HR] 0,73 [95% ДИ: 0,62–0,86]; p<0,0001).

keynote 590 results - «Китруда» и «Опдиво»: иммуноонкологическое лечение рака желудка или пищеводаМедиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 6,3 месяца (95% ДИ: 6,2–6,9) — против 5,8 месяца (95% ДИ: 5,0–6,0), что отразилось уменьшением вероятности ухудшения заболевания или смерти на 35% (HR 0,65 [95% ДИ: 0,55–0,76]; p<0,0001).

Подгруппа испытуемых с наличием опухолевой экспрессии PD-L1 (CPS≥10%) продемонстрировала усиленную терапевтическую результативность. Так, медиана OS вышла к 13,5 месяца (95% ДИ: 11,1–15,6) — против 9,4 месяца (95% ДИ: 8,0–10,7) среди группы химиопрепаратов (HR 0,62 [95% ДИ: 0,49–0,78]; p<0,0001). Медиана PFS определилась на уровне 7,5 месяца (95% ДИ: 6,2–8,2) — против 5,5 месяца (95% ДИ: 4,3–6,0) в контрольной группе (HR 0,51 [95% ДИ: 0,41–0,65]; p<0,0001).

Комбинация «Китруды» с химиопрепаратами обеспечила улучшенную частоту общего ответа (ORR) на лечение (p<0,0001): 45,0% (95% ДИ: 39,9–50,2) против 29,3% (95% ДИ: 24,7–34,1). При этом медиана длительности ответа (DoR) оказалась равной 8,3 месяца (1,2+ — 31,0+) против 6,0 месяца (1,5+ — 25,0+).

Если говорить о пациентах с плоскоклеточной карциномой пищевода, назначение пембролизумаба вывело медиану OS к 12,6 месяца (95% ДИ: 10,2–14,3) — против 9,8 месяца (95% ДИ: 8,6–11,1) в контрольной группе (HR 0,72 [95% ДИ: 0,60–0,88]; p=0,0006). Медиана PFS составила 6,3 месяца (95% ДИ: 6,2–6,9) — против 5,8 месяца (95% ДИ: 5,0–6,1) в группе химиопрепаратов (HR 0,65 [95% ДИ: 0,54–0,78]; p<0,0001).

Участники с плоскоклеточной карциномой пищевода и наличием опухолевой экспрессии PD-L1 (CPS≥10%) извлекли наибольшую выгоду от добавления «Китруды» к стандартной химиотерапевтической схеме: медиана OS зафиксировалась на 13,9 месяца (95% ДИ: 11,1–17,7) — против 8,8 месяца (95% ДИ: 7,8–10,5), что отразилось 43-процентным снижением риска летального исхода (HR 0,57 [95% ДИ: 0,43–0,75]; p<0,0001).

 

«Опдиво» против рака желудка, пищевода или пищеводно-желудочного соустья

Клиническое исследование CheckMate-649 (NCT02872116) фазы III (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило комбинацию ниволумаба с химиопрепаратами (капецитабин + оксалиплатин [CapeOX] или фторурацил + лейковорин + оксалиплатин [FOLFOX]) в рамках первоочередного лечения взрослых пациентов (n=1581) с неоперабельным (распространенным или метастатическим) без HER2-мутаций раком желудка, раком пищеводно-желудочного соустья или аденокарциномой пищевода. Сравнение проводилось с группой больных, проходивших только химиотерапию.

Промежуточный анализ результатов, снятых по прошествии медианных 12 месяцев наблюдений, установил, что среди пациентов с наличием опухолевой экспрессии PD-L1 (CPS≥5%) медиана OS вышла к 14,4 месяца (95% ДИ: 13,1–16,2) в группе «Опдиво» — против 11,1 месяца (95% ДИ: 10,0–12,1) в контрольной группе. Снижение риска смерти составило 29% (HR 0,71 [98,4% ДИ: 0,59–0,86]; p<0,0001).

checkmate 649 results - «Китруда» и «Опдиво»: иммуноонкологическое лечение рака желудка или пищеводаМедиана PFS получилась равной 7,7 месяца (95% ДИ: 7,0–9,2) — против 6,0 месяца (95% ДИ: 5,6–6,9): снижение риска прогрессирования заболевания или летального исхода отметилось на уровне 32% (HR 0,68 [98% ДИ: 0,56–0,81]; p<0,0001)

Испытуемые, заболевание которых характеризовалась более сдержанной опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥1%), аналогично засвидетельствовали разумность добавления «Опдиво» к стандартному лечению: медиана OS результировала в пределах 14,0 месяца (95% ДИ: 12,6–15,0) — против 11,3 месяца (95% ДИ: 10,6–12,3), что эквивалентно 23-процентному снижению вероятности умереть (HR 0,77 [99,3% ДИ: 0,64–0,92]; p=0,0001).

Во всей популяции пациентов (без учета статуса опухолевой экспрессии PD-L1) иммуноонкологическое лечение определило медиану OS на отметке 13,8 месяца (95% ДИ: 12,6–14,6) — против 11,6 месяца (95% ДИ: 10,9–12,5), отметившись уменьшением риска смерти на 20% (HR 0,80 [99,3% ДИ: 0,68–0,94]; p=0,0002).

Параллельно «Бристол-Майерс Сквибб» поделилась исходами клинического исследования ATTRACTION-4 (NCT02746796) фазы II/III, — аналогичного CheckMate-649 по дизайну, правда, охватившего исключительно азиатских пациентов (n=724).

Наблюдение в течение медианных 26,6 месяца не вскрыло преимуществ добавления «Опдиво» к химиопрепаратам (либо оксалиплатин и тегафур + гиперацил + отерацил [SOX], либо схема CapeOX) с позиций продления общей выживаемости — в рамках первоочередного лечения распространенного или рецидивирующего HER2-отрицательного рака желудка или пищеводно-желудочного соустья. Медиана OS составила 17,45 месяца (95% ДИ: 15,67–20,83) — против 17,15 месяца (95% ДИ: 15,18–19,65) в контрольной группе, проходившей только указанную химиотерапию (HR 0,90 [95% ДИ: 0,75–1,08]; p=0,257).

Зато показатель PFS продлился: по истечении медианных 11,6 месяца он оказался равным медианных 10,45 месяца (95% ДИ: 8,44–14,75) — против 8,34 месяца (95% ДИ: 6,97–9,40), тем самым показав 32-процентное снижение риска прогрессирования заболевания или смерти (HR 0,68 [98,5% ДИ: 0,51–0,90]; p=0,0007).

Кроме того, назначение ниволумаба улучшило (p=0,0088) ответ на лечение: ORR 57,5% (95% ДИ: 52,2–62,6) — против 47,8% (95% ДИ: 42,5–53,1).

Попутно «Бристол-Майерс Сквибб» раскрыла первые результаты клинического исследования CheckMate-577 (NCT02743494) фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового, международного), в котором «Опдиво» проверялся в лечении пациентов (n=749) с карциномой (на стадии II/III) пищевода или пищеводно-желудочного соустья, которые прошли неоадъювантную химиолучевую терапию с последующей хирургическей резекцией опухоли (так называемую тримодальную терапию).

Назначение ниволумаба вдвое продлило безрецидивную выживаемость (DFS): 22,4 месяца (95% ДИ: 16,6–34,0) — против 11,0 месяца (95% ДИ: 8,3–14,3) в группе плацебо (HR 0,69 [96,4% ДИ: 0,56–0,86]; p=0,0003).

Достижения «Опдиво» примечательны, ведь только 25–75% пациентов с указанной онкопатологией достигают полной ремиссии после тримодального лечения — оставшиеся приблизительно 70–75% больных такого ответа не демонстрируют. При этом какой-либо адъювантной терапии по данному показанию не существует.

 

«Китруда» и «Опдиво»: всё сложно

Успех PD-1-блокаторов в первоочередном лечении опухолей желудка или пищевода неожиданен — с учетом не особо впечатляющих результатов их предшествовавшей клинической проверки. В сентябре 2017 года «Китруда» был разрешен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в третьелинейном лечении местнораспространенной или метастатической аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья с наличием опухолевой экспрессии PD-L1 (CPS≥1) у пациентов, заболевание которых прогрессировало во время или после не менее чем двух линий терапии, включавшей фторпиримидин и платиносодержащие химиопрепараты и, если было показано, таргетные лекарства против HER2.

Регуляторное одобрение пембролизумаб получил в условном порядке. Последовавшая подтверждающая проверка провалилась: второлинейное мононазначение «Китруды» себя не оправдало. Затем первоочередное лечение при помощи пембролизумаба выдало весьма неоднозначные результаты.

В конце июля 2019 года FDA дозволило моноприменение «Китруды» во второлинейном лечении рецидивирующей местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномы пищевода с опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥10%) у пациентов, заболевание которых прогрессировало после не менее чем одного курса системной терапии. В декабре 2019 года «Мерк и Ко» не стала добиваться от Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) добавления указанного показания к «Китруде», отозвав регистрационную заявку: стороны сошлись во мнении, что терапевтическая эффективность пембролизумаба не достаточна.

В июне 2020 года «Опдиво» смог заручиться благосклонностью FDA, которое включило ему зеленый свет во второлинейной терапии неоперабельной распространенной, рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы пищевода у пациентов, ранее прошедших фторпиримидиновую и платиносодержащую химиотерапию. Разрешение, охватывающее всех больных (без привязки к статусу опухолевой экспрессии PD-L1), выдано в условном порядке.

Подводя итоги, нынешние результаты клинического тестирования «Китруды» и «Опдиво» еще больше запутывают картину, не предоставляя безусловно однозначного ответа о терапевтической пользе блокирования PD-1 при солидных опухолях желудка, пищевода или пищеводно-желудочного соустья. Да, исходы экспериментального лечения продемонстрировали статистически значимое расхождение со стандартными химиопрепаратами по самому важному при любом онкологическом заболевании показателю — общей выживаемости. Однако регулятору предстоит сложная работа, связанная с тщательной оценкой благотворного влияния пембролизумаба и ниволумаба на клинические исходы в зависимости от гистологического типа, опухолевого подтипа или биомаркерного статуса, включая уровень экспрессии PD-L1, наличие или отсутствие высокочастотной микросателлитной нестабильности (MSI-H), уровень общей опухолевой мутационной нагрузки. Нельзя распространять результаты на всех пациентов, опираясь на впечатляющие исходы в какой-либо одной их подгруппе.

«Мерк и Ко» и «Бристол-Майерс Сквибб» заинтересованы, разумеется, в максимально широком охвате популяции пациентов. Но следует придерживаться сдержанных настроений: регулятор займет, не исключено, жесткую позицию, когда список показаний этих препаратов будет расширен, но с какими-либо ограничениями, к примеру, только при наличии определенного уровня опухолевой экспрессии PD-L1.

НЕ ПРОХОДИТЕ МИМО

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ GDPR