Главное
«Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на применение комбинации из моноклональных антител касиривимаба (casirivimab) и имдевимаба (imdevimab) для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 легкой и средней степени тяжести у взрослых и детей (12 лет и старше, вес от 40 кг) с подтвержденным заражением новым коронавирусом SARS-CoV-2 и высоким риском прогрессирования ковида до тяжелой формы, которая может потребовать госпитализации.
Рекомендовано как можно раньше после постановки диагноза инфицирования коронавирусом назначать касиривимаб с имдевимабом амбулаторным больным. Известно, что наибольшую терапевтическую пользу от подобного лекарственного коктейля извлекут те пациенты, организм которых пока не успел выработать собственные антитела или вирусная нагрузка которых еще высока.
Лечение коронавирусной инфекции COVID-19 у амбулаторных больных при помощи микстуры из касиривимаба и имдевимаба ускорило избавление организма от вируса, облегчило симптомы заболевания, снизило вероятность госпитализации и повысило шансы на полное выздоровление.
Следует понимать, что американский регулятор наделил касиривимаб и имдевимаб экстренным разрешением на применение (EUA), но никак не полноценным одобрением. Статус экстренного разрешения означает более широкое внедрение этих лекарственных препаратов в клиническую практику, хотя они по-прежнему остается исключительно экспериментальными и безоговорочно не доказавшими собственные эффективность и безопасность.
Правительство США, заказавшее 300 тыс. доз касиривимаба с имдевимабом, предоставит лекарство всем нуждающимся пациентам абсолютно бесплатно.
Пару недель назад «Илай Лилли» (Eli Lilly) обзавелась EUA-разрешением FDA на моноклональное антитело бамланивимаб (bamlanivimab), которое дозволено для применения с аналогичной целью — не допустить прогрессирования ковида до тяжелой формы у амбулаторных пациентов, находящихся в группе риска развития серьезных осложнений с последующей госпитализацией.
Касиривимаб и имдевимаб от коронавируса: для лечения высокорисковых ковидных больных
Высокорисковыми пациентами, которым показана терапия при помощи лекарственного коктейля из моноклональных антител касиривимаба и имдевимаба, считаются те, которые удовлетворяют хотя бы одному из нижеследующих критериев:
- индекс массы тела (ИМТ) ≥ 35 кг/м2 (резкое ожирение или хуже);
- хроническая болезнь почек;
- сахарный диабет;
- иммуносупрессивное заболевание;
- пациент проходит иммуносупрессивную терапию;
- возраст 65 лет и старше;
- возраст 55 лет и старше и при наличии: либо сердечно-сосудистого заболевания, либо гипертонии, либо хронической обструктивной болезни легких или другого хронического респираторного заболевания;
- возраст 12–17 лет и при наличии: либо ИМТ ≥ 85-й процентили для своего возраста и пола согласно стандартным шкалам, либо серповидно-клеточной болезни, либо врожденного или приобретенного порока сердца, либо нарушения нервно-психического развития (например, церебральный паралич), либо технологической зависимости от медицинского оборудования (например, трахеостомия, гастростомия, не связанная с ковидом вентиляция с положительным давлением), либо астмы, реактивного заболевания дыхательных путей или другого хронического респираторного заболевания, требующего ежедневного приема лекарств.
Касиривимаб и имдевимаб от коронавируса: кому от них будет только хуже
Касиривимаб и имдевимаб не разрешены для лечения пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19, если они (на выбор):
- госпитализированы по причине ковида;
- нуждаются в оксигенотерапии ввиду осложнений ковида;
- придерживаются хронической оксигенотерапии из-за не связанного с ковидом заболевания, но при этом требуют усиления подачи кислорода ввиду осложнений ковида.
Сделано особое указание, что касиривимаб и имдевимаб не дают никаких преимуществ в лечении госпитализированных с коронавирусной инфекцией COVID-19 пациентов. Более того, назначение касиривимаба и имдевимаба может ухудшить клинические исходы у госпитализированных с ковидом больных, если они находятся на высокопоточной оксигенотерапии или механической искусственной вентиляции легких.
Касиривимаб и имдевимаб от коронавируса: на каком этапе развития ковида их следует назначать
Касиривимаб и имдевимаб рекомендовано назначать как можно раньше после получения положительных результатов тестирования на заражение новым коронавирусом SARS-CoV-2.
Касиривимаб и имдевимаб следует применять в течение 10 дней после начала развития симптомов коронавирусной инфекции COVID-19.
Касиривимаб и имдевимаб, назначаемые однократно в дозе по 1200 мг каждый, вливаются внутривенно одной инфузией.
Касиривимаб и имдевимаб от коронавируса: эффективность лечения ковида
Положительный вердикт регулятора в отношении касиривимаба и имдевимаба отталкивался от промежуточных результатов анализа данных, собранных в ходе продолжающегося клинического исследования NCT04425629 фазы I/II/III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового).
Исследование изучило безопасность и эффективность касиривимаба и имдевимаба среди взрослых пациентов, коронавирусная инфекция COVID-19 которых протекает с легко-умеренной степенью тяжести и которые находятся в условиях амбулаторного получения медицинской помощи.
В срок максимум 3 дней после постановки постановки лабораторно подтвержденного диагноза заражения новым коронавирусом SARS-CoV-2 участникам однократно назначали внутривенные вливания либо плацебо, либо касиривимаба и имдевимаба — в высокой (по 4000 мг каждый) или низкой (по 1200 мг) дозе.
Исходные характеристики испытуемых: медианный возраст 42 года (7% пожилых — в возрасте 65 лет и старше), женщин 53%, в группе высокого риска ухудшения течения ковида или развития осложнений 34%, усредненная длительность ковидной симптоматики 3 дня, усредненная вирусная нагрузка 5,8 log10 копий/мл. Тяжесть протекания коронавирусной инфекции была следующей: минимум 1 тяжелый симптом у 31% участников, минимум 1 умеренный симптом и отсутствие тяжелых у 36%, исключительно легкие симптомы у 13%.
Анализ клинических исходов охватил данные 799 пациентов по прошествии минимум 28 дней после лечения.
Средневзвешенное по времени (TWA) снижение вирусной нагрузки, оцененное в мазках из носоглотки количественным методом ревертазо-полимеразной цепной реакции (RT-qPCR), в период с 1-го по 7-й день в группах касиривимаба и имдевимаба оказалось больше в сравнении с группой плацебо: совокупная разница составила 0,36 log10 копий/мл (p<0,0001), то есть в 2,3 раза.
При этом наибольшее снижение вирусной нагрузки относительно плацебо отмечено у пациентов с изначально высокой таковой (>104 копий/мл) [0,78 log10 копий/мл] или среди серонегативных (0,69 log10 копий/мл).
Для пущего понимания: чем больше вирусная нагрузка, тем больше риск передачи инфекции другим людям и выше риск развития осложнений заболевания.
Назначение моноклонального коктейля из касиривимаба и имдевимаба отразилось сниженной в 28-дневный период наблюдений частотой событий, требующих обращения за медицинской помощью по причине ухудшения течения ковида, таких как госпитализация, вызов скорой помощи, необходимость в реанимационных мероприятиях, посещение врача или телемедицинская консультация: 2,8% против 6,5% в группе плацебо — разница 57% (p=0,024).
При этом наибольшая польза от применения целительной смеси касиривимаба с имдевимабом засвидетельствована среди пациентов хотя бы с одним фактором риска (возраст 50 лет и старше; ИМТ > 30 кг/м2; сердечно-сосудистое, метаболическое, легочное, печеночное или почечное заболевание; иммуносупрессивный статус): разница с плацебо получилась равной 72% (p=0,0065).
Пациенты, получавшие касиривимаб и имдевимаб, быстрее почувствовали облегчение симптомов ковида: медиана времени до улучшения симптоматики составила 5 дней — против 6 дней в группе плацебо.
Касиривимаб и имдевимаб от коронавируса: бесплатно, если ты американец
В начале июля 2020 года правительство США оформило контракт с «Ридженерон» на поставку антиковидного моноклонального коктейля. Соглашение предусматривает приобретение 300 тыс. доз касиривимаба и имдевимаба на сумму 450 млн долларов.
Соединенные Штаты не будут взимать со своих граждан никакой платы за доступ к терапии или профилактике ковида при помощи касиривимаба и имдевимаба, разве что медицинские учреждения могут истребовать заплатить за внутривенное вливание лекарства.
Касиривимаб и имдевимаб от коронавируса: хватит не всем
В августе 2020 года «Ридженерон» подключила производственные мощности «Рош» (Roche), которые помогут нарастить масштабы выпуска антиковидного моноклонального коктейля — как минимум, в 3,5 раза.
Распространением касиривимаба и имдевимаба в США займется «Ридженерон», дистрибуцию во всех остальных странах будет контролировать «Рош».
До конца ноября 2020 года партнеры подготовят касиривимаб и имдевимаб в количестве, которого хватит, как ожидается, для лечения 80 тыс. пациентов. К первой неделе января 2021-го стоит задача покрыть потребности 200 тыс. ковидных больных. К концу января — 300 тыс.
Как только производственные площадки выйдут на пиковую мощность, они смогут выпускать не менее чем 2 млн доз касиривимаба и имдевимаба ежегодно.
Касиривимаб и имдевимаб от коронавируса: что дальше
«Ридженерон», продолжающая масштабную клиническую проверку своего антиковидного моноклонального коктейля, намеревается расширить популяцию людей, которым может помочь терапевтическое или профилактическое назначение касиривимаба и имдевимаба:
- NCT04426695: госпитализированные с ковидом пациенты, которым не требуется кислородная поддержка либо которые нуждаются в низкопоточной оксигенации, — другими словами, когда коронавирусная инфекция не протекает слишком тяжело;
- NCT04452318: бессимптомные взрослые и подростки (12 лет и старше), находящиеся в контакте с ковидными больными в условиях совместного домохозяйства.
Кроме того, в рамках клинического испытания NCT04426695 на здоровых добровольцах «Ридженерон» изучает долгосрочные характеристики (безопасность, переносимость, фармакокинетику и иммуногенность) касиривимаба и имдевимаба, которые назначаются подкожно 1 раз каждые 4 недели — на протяжении 6 месяцев.
Касиривимаб и имдевимаб от коронавируса: механизм действия
В состав разработанного «Ридженерон» лекарственного коктейля, ранее проходившего под условным обозначением REGN-COV2, входят два рекомбинантных полностью человеческих моноклональных антитела (IgG1κ и IgG1λ) с немодифицированными Fc-фрагментами — касиривимаб (casirivimab, REGN10933) и имдевимаб (imdevimab, REGN10987). Эти антитела нейтрализуют новый коронавирус SARS-CoV-2.
S-белок (spike, от англ. «шип», «шиповидный») — важнейший для жизненного цикла коронавируса структурный белок, который, будучи трансмембранным поверхностным гликопротеином, прикрепляет вирион к мембране клетки-хозяина посредством взаимодействия с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) на эпителиальных клетках дыхательных путей и клетках желудочно-кишечного тракта зараженного организма, по итогам опосредуя эндосомальное проникновение вируса в эти клетки.
Касиривимаб и имдевимаб связывают рецептор-связывающий домен (RBD) вирусного S-белка в эпитопах, частично перекрывающих сайт связывания ACE2, тем самым конкурируя с последним, что теоретически должно отражаться блокированием проникновения вируса в клетки и препятствованием его репликации, как если бы он там оказался.
Касиривимаб и имдевимаб связывают различные эпитопы RBD вирусного S-белка, не конкурируя между собой. Использование сразу двух антител резко снижает вероятность того, что мутировавшие коронавирусы SARS-CoV-2 смогут уйти от терапевтической блокады.
Касиривимаб и имдевимаб связывают RBD SARS-CoV-2 с константами диссоциации (KD) 45,8 и 46,7 пмоль. Касиривимаб, имдевимаб и их сочетание блокируют RBD-связывание с ACE2-рецептором при значениях концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) в 56,4, 165 и 81,8 пмоль соответственно.
Касиривимаб и имдевимаб от коронавируса: когда лечение может не сработать
Существует потенциальный риск неудачи лечения коронавирусной инфекции COVID-19 при помощи касиривимаба и имдевимаба — из-за появления мутантных вариантов коронавируса SARS-CoV-2, невосприимчивых к механизму действия этих препаратов.
Доклинические исследования, проведенные в присутствии либо касиривимаба, либо имдевимаба (но не обоих одновременно), осуществили серийный пассаж клеточной культуры рекомбинантного вируса везикулярного стоматита (VSV), кодирующего S-белок SARS-CoV-2. В ходе направленной эволюции в S-белке были выявлены аминокислотные замещения (K417E, Y453F, L455F, F486V и Q493K), снижающие чувствительность к касиривимабу, и аминокислотные замещения (K444Q и V445A), снижающие чувствительность к имдевимабу. Однако в присутствии коктейля из касиривимаба и имдевимаба все варианты мутантного коронавируса чувствительность к антителам не потеряли.
При выполнении анализов на нейтрализации с использованием VSV, псевдотипированного 37 различными RBD-вариантами (которые, как было установлено, являлись наиболее распространенными в реальной популяции ковидных больных на дату конца марта 2020 года) и двумя вариантами S-белка (D614G и D614N), выявлено 4,5-кратное уменьшение чувствительности к касиривимабу (мутации G476S и S494P) и 463-кратное к имдевимабу (N439K). При этом, однако, коктейль из касиривимаба и имдевимаба не потерял своей активности против всех проверенных вариантов вируса.
Не исключено, мутации, ассоциированные с резистентностью к комбинации из касиривимаба и имдевимаба, могут иметь перекрестную резистентность к другим моноклональным антителам, связывающим RBD S-белка коронавируса.
В теории существует риск, что введение антител в организм может ослабить эндогенный иммунный ответ на SARS-CoV-2 — пациенты станут более восприимчивы к повторному заражению новым коронавирусом.
Касиривимаб и имдевимаб от коронавируса: дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению касиривимаба (casirivimab) и имдевимаба (imdevimab) в США. [PDF]
Regeneron Pharmaceuticals: Corporate Presentation. [PDF]
FOCIS (Federation of Clinical Immunology Societies) Presentation. [PDF]
REGN-COV2 Antibody Cocktail Program Update. [PDF]
