«Дарзалекс Фаспро» (Darzalex Faspro, даратумумаб + гиалуронидаза) стал первым лекарственным препаратом, одобренным для терапии прежде нелеченного амилоидоза легких цепей амилоида у взрослых пациентов. «Дарзалекс Фаспро» назначается в комбинации с циклофосфамидом, бортезомибом и дексаметазоном.

«Дарзалекс Фаспро» не предназначен для терапии амилоидоза легких цепей амилоида у пациентов с кардиологическим заболеванием класса IIIB или IV (по шкале NYHA) либо на стадии IIIB (по шкале клиники Мейо).

Регуляторное разрешение, полученное «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в условном порядке, то есть препарату еще предстоит подтвердить собственную эффективность. На данном этапе разработки показано, что применение «Дарзалекса Фаспро» углубляет гематологический ответ и предотвращает прогрессирование органных повреждений, отражаясь более продолжительным периодом течения болезни без жизнеугрожающих событий.

«Дарзалекс Фаспро» представляет собой подкожную рецептуру популярного «Дарзалекса» (Darzalex, даратумумаб) — моноклонального антитела против CD38, ориентирующегося на терапию множественной миеломы на различных ее стадиях. «Джонсон энд Джонсон» позиционирует «Дарзалекс Фаспро» более удобным вариантом «Дарзалекса», поскольку он позволяет отказаться от утомительных многочасовых вливаний даратумумаба.

 

Что такое первичный амилоидоз

Амилоидоз легких цепей амилоида (AL-амилоидоз, первичный амилоидоз, первичный системный амилоидоз) — системное заболевание, возникающее обычно спонтанно из-за дискразии (дегенерации) клональных плазматических клеток. Последние начинают производить ненормальные легкоцепочечные иммуноглобулиновые фрагменты, которые, теряя целостную структуру, превращаются в высокоорганизованные фибриллярные агрегаты с сохранением бета-складчатой вторичной структуры. В формировании подобных агрегатов, коллективно называемых амилоидом, участвует свыше трех десятков различных белков.

Как только процесс отложения амилоида запущен, он экспоненциально нарастает: нерастворимые амилоидные фибриллы накапливаются в различных тканях и органах (почках, сердце, печени, вегетативных и периферических нервах), что приводит к их прогрессирующему повреждению.

Ввиду неспецифичности симптомов амилоидоза легких цепей амилоида его диагноз ставится далеко не сразу, что резко ухудшает прогнозы. Приблизительно треть пациентов умирает в первый год после диагностирования заболевания.

Наиболее эффективным способом лечения амилоидоза легких цепей амилоида является аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, однако большинство больных слишком ослаблены, чтобы перенести эту процедуру. И потому применяется химиотерапия: в клинической практике распространение получило сочетание из циклофосфамида, бортезомиба и дексаметазона (CyBorD). Выбор данного набора препаратов обусловлен рядом схожих черт (с точки зрения патогенеза и клинических проявлений) между первичным амилоидозом и множественной миеломой, макроглобулинемией Вальденстрёма, неходжкинской лимфомой. Основная разница состоит в том, что при указанной тройке сравнительных заболеваний отложения фрагментов легких цепей не образуют фибрилл и не вызывают осаждения амилоидных кофакторов.

 

«Дарзалекс Фаспро» и эффективность лечения первичного амилоидоза

«Дарзалекс Фаспро» был изучен в клиническом исследовании ANDROMEDA (NCT03201965) фазы III (рандомизированном, открытом, многоцентровом, международном) среди взрослых пациентов (n=388) с впервые диагностированным амилоидозом легких цепей амилоида.

Среди основных критериев включения:

  • гистопатологически подтвержденный диагноз первичного амилоидоза;
  • измеряемое проявление болезни:
  • либо уровень сывороточного моноклонального белка ≥ 0,5 г/дл;
  • либо уровень свободных легких цепей [СЛЦ] иммуноглобулинов в сыворотке ≥ 50 мг/л с ненормальным соотношением СЛЦ каппа и лямбда или разница между вовлеченными (амилоидогенными) и невовлеченными СЛЦ ≥ 50 мг/л.
  • поражение хотя бы одного органа;
  • отсутствие лечения амилоидоза легких цепей амилоида или множественной миеломы;
  • кардиологическое заболевание на стадии I–IIIA;
  • оценочная скорость клубочковой фильтрации минимум 20 мл/мин.

Среди основных критериев исключения: серьезное сердечно-сосудистое заболевание, подтвержденное, к примеру, либо уровнем N-концевого фрагмента прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) выше 8500 нг/л, либо сердечной недостаточностью функционального класса IIIB или IV (по шкале NYHA), либо наличием инфаркта миокарда в анамнезе и т. п.

Испытуемым назначали комбинацию из циклофосфамида, «Велкейда» (Velcade, бортезомиб) и дексаметазона либо ее же с добавлением даратумумаба.

Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов с полным гематологическим ответом (CHR), под которым подразумевалась нормализация как уровня сывороточных СЛЦ (падение ниже верхней границы нормы), так и их соотношения, а также отрицательная иммунофиксация в сыворотке и моче.

«Мосмедпрепараты»

По прошествии медианных 15,7 месяца (0,0–24,1) наблюдений в группе, получавшей «Дарзалекс Фаспро», полный гематологический ответ зафиксирован среди 53% (n=103/195) испытуемых — против 18% (n=35/193) в группе стандартной терапии: отношение шансов (odds ratio, OR) 5,1 [95% ДИ: 3,2–8,2]; p<0,0001.

Добавление даратумумаба к схеме CyBorD отразилось повышенными частотами лучшего гематологического ответа (BHR) — без привязке к критерию оценки и в любое время снятия результатов:

  • среди пациентов со статусом выхода к первичной конечной точке: BHR у 56,9% испытуемых — против 18,7% (OR 5,68 [95% ДИ: 3,58–9,00]; p<0,0001);
  • среди пациентов с вовлеченными СЦЛ (iFLC) на уровне ≤ 20 мг/л или ниже: 71,3% — против 20,2% (OR 9,8 [95% ДИ: 6,1–15,7]; p<0,0001);
  • среди пациентов с разницей между вовлеченными и невовлеченными СЛЦ (dFLC) < 10 мг/л: 65,6% — против 30,6% (OR 4,3 [95% ДИ: 2,8–6,6]; p<0,0001);
  • среди пациентов, отвечающих на лечение согласно критерию Международного общества амилоидоза (ISA): 49,2% — 23,3% (OR 3,25 [95% ДИ: 2,09–5,06]; p<0,0001).

«Дарзалекс Фаспро»: новое лекарство от первичного амилоидоза

Группа «Дарзалекса Фаспро» отметилась существенным продлением времени выживаемости без прогрессирования повреждений жизненно важных органов (MOD-PFS). Этот показатель определялся от рандомизации до момента наступления одного из следующих событий: смертельный исход, клиническая манифестация сердечной недостаточности (одышка в покое на протяжении не менее чем 3 дней либо необходимость в установке левожелудочкового вспомогательного устройства, внутриаортальной баллонной контрпульсации, пересадке сердца) и/или почечной недостаточности (терминальная стадия, требующая гемодиализа или пересадки почки), гематологическое прогрессирование заболевания.

Так, события MOD-PFS наступили у 17,4% (n=34/195) пациентов среди получавших даратумумаб и 27,5% (n=53/193) в контрольной группе: отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,58 (95% ДИ: 0,36–0,93); p=0,0211.

«Дарзалекс Фаспро»: новое лекарство от первичного амилоидоза

Согласно событийной разбивке, смертельный исход настиг 73,5% (n=25/34) и 39,6% (n=21/53) пациентов соответственно. Терминальные стадии сердечной или почечной недостаточности зафиксированы у 2,9% (n=1/34) и 13,2% (n=7/53) больных. С ухудшением гематологических показателей столкнулись 23,5% (n=8/34) испытуемых в группе «Дарзалекса Фаспро», а 1 человек скончался из-за гематологического прогрессирования; в группе контроля указанное оказалось справедливым для 47,2% (n=25/53) и 6 пациентов.

Применение «Дарзалекса Фаспро» привело к повышению частоты ответов со стороны органов: по прошествии 6 месяцев лечения сердечный ответ зафиксирован среди 42% пациентов — против 22%, почечный — среди 54% против 27%.

Если говорить о сердечном ответе, должно было прослеживаться падение уровня NT-proBNP хотя бы на 30% и 300 нг/л либо улучшение NYHA-класса сердечной недостаточности минимум на 2 уровня; о почечном — уменьшение протеинурии хотя бы на 30% или ниже 0,5 г/24 ч; о печеночном — 50-процентное снижение ненормального показателя кислой фосфатазы.

 

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Дарзалекс Фаспро» (Darzalex Faspro, даратумумаб + гиалуронидаза) в США. [PDF]

Daratumumab plus CyBorD for patients with newly diagnosed AL amyloidosis: safety run-in results of ANDROMEDA. [PDF] [источник]

Genmab. 2020 Virtual ASH Data Review. [PDF]

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.