ЧТО ПРОИЗОШЛО
Бексикасерин (bexicaserin) — экспериментальный лекарственный препарат, предназначенный для лечения судорожных припадков по причине эпилептических энцефалопатий младенческого и детского возраста.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals) разработала высокоспецифическую терапию таких эпилептических состояний, тяжелых и зачастую рефрактерных к лечению, как синдром Драве (тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества), синдром Леннокса — Гасто, нарушение при недостаточности CDKL5, комплекс туберозного склероза и прочих.
Успешная раннестадийная клиническая проверка бексикасерина, основные результаты которой были представлены в начале января 2024 года [1], отразилась ростом биржевых котировок «Лонгборд» на более чем 300%.
Дальнейшее изучение бексикасерина подтвердило устойчивость его мощного терапевтического эффекта на фоне более чем приемлемой безопасности [2].
В середине октября 2024 года стало известно, что «Лундбек» (Lundbeck) купит «Лонгборд» за 2,6 млрд долларов наличными [3].
Если бексикасерин справится с прохождением опорной клинической программы фазы III, а затем появится на рынке, что произойдет ориентировочно к концу 2028 года, его ждет судьба бестселлера. Согласно отраслевым прогнозам, пиковые продажи бексикасерина, патентную защиту которого вполне можно продлить до 2041 года, достигнут 1,5–2 млрд долларов. При этом американский и европейский рынки лечения эпилептических энцефалопатий младенческого и детского возраста оцениваются в 6 млрд долларов к 2040 году.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Пациентские потребности в препаратах по-прежнему остаются неудовлетворенными не только при синдроме Драве, но и при многих других редких эпилептических заболеваниях. Уникальный и эффективный подход „Лонгборд“ к клинической разработке весьма примечателен, и продолжающиеся успехи бексикасерина вдохновляют как никогда».
Мэри Энн Мескис (Mary Anne Meskis), член-учредитель и исполнительный директор Фонда синдрома Драве (Dravet Syndrome Foundation, DSF).
«Устойчивый и продолжительный терапевтический ответ в виде снижения количества приступов наряду с благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью среди широкого круга пациентов — всё это подтверждает потенциал бексикасерина как высокодифференцированного и лучшего в своем классе препарата. Учитывая огромную неудовлетворенную потребность пациентов, страдающих эпилептическими энцефалопатиями младенческого и детского возраста, мы намерены быстро продвигать разработку бексикасерина».
Рэндалл Кэй (Randall Kaye), медицинский директор «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals).
«Я чрезвычайно горжусь командой за быстрый переход от анализа данных фазы II к запуску фазы III клинических испытаний бексикасерина, что еще раз свидетельствует о нашей всесторонней приверженности обязательствам, данным пациентам и их семьям».
Чад Оревилло (Chad Orevillo), исполнительный вице-президент и руководитель операционного отдела «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals).
«„Лонгборд“ была основана для того, чтобы изменить жизнь людей, страдающих от разрушительных неврологических заболеваний. Мы многого добились, представив надежные данные с дифференцированным и инклюзивным клиническим подходом для решения проблем широкого спектра. Безграничные ресурсы „Лундбек“ ускорят реализацию нашего видения будущего, в котором люди обретут совершенно новый уровень качественной жизни».
Кевин Линд (Kevin Lind), президент и исполнительный директор «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals).
«Преобразующая сделка с „Лонгборд“ ляжет краеугольным камнем в лекарственный портфель „Лундбек“ и поможет обеспечить рост бизнеса в следующем десятилетии. Благодаря приобретению бексикасерина мы продолжаем реализовывать стратегию „Сфокусированный инноватор“, улучшая жизнь пациентов, страдающих от тяжелых заболеваний головного мозга».
Карл ван Силь (Charl van Zyl), президент и исполнительный директор «Лундбек» (Lundbeck).
СУТЬ ВОПРОСА
Эпилептические энцефалопатии младенческого и детского возраста — тяжелые синдромы, ассоциированные с рефрактерными к лечению эпилептическими припадками и аномальным развитием (задержкой развития или отсутствием некоторых навыков), связанные как с этиологией основного синдрома, так и с приступами или эпилептиформными аномалиями [1] [2] [3].
В том случае, если удается улучшить контроль над приступами, то задержка в развитии может замедлиться. Однако несмотря на лечение, 40–80% пациентов всё равно сталкиваются с более чем сотней приступов каждые полгода. Заболевания обычно начинаются в раннем возрасте, зачастую в младенческом. Эпилептические припадки, как правило, остаются на всю жизнь, хотя в некоторых случаях при определенных синдромах или специфических причинах они со временем ослабевают.
Определенные области головного мозга вовлечены в различные типы приступов. Так, дисфункция контуров коры головного мозга (отмечена фиолетовым цветом), стриатума (желтым) и/или таламуса (оранжевым) является причиной абсансных и/или тонико-клонических припадков, а ствола мозга (зеленым) — индуцированные припадки. При этом поскольку последний заведует кардиореспираторной функцией, пациенты находятся в группе риска внезапной необъяснимой смерти при эпилепсии (SUDEP) [4] [5] [6].
В эту гетерогенную группу тяжелых эпилепсий входит множество заболеваний, но только для четырех из них — синдрома Драве (тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества), синдрома Леннокса — Гасто, нарушения при недостаточности CDKL5, комплекса туберозного склероза — есть одобренные лекарственные препараты.
Для остальных патологий этого ряда, коих насчитывается свыше двух десятков, специфического лечения пока не предложено. Речь идет о таких заболеваниях, как синдром Ангельмана, синдром Ландау — Клеффнера, синдром Отахара, синдром Уэста, ранняя миоклоническая энцефалопатия, эпилепсия с миоклонически-астатическими приступами, эпилептическая энцефалопатия с непрерывными спайками и волнами во время сна, связанные с генетическими мутациями эпилепсии (затрагивают гены SCN2A, SCN8A, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, SynGAP1) и др.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Доклинические и клинические данные подтверждают роль рецепторов 5-гидрокситриптамина (5-HT; серотониновые рецепторы) подсемейства 2 (5-HT2) в модуляции частоты и порога возникновения судорожных припадков [1] [2] [3] [4].
Агонизм серотонинового рецептора подтипа 2C (5-HT2C) приводит к стимулированию высвобождения гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), что отражается повышением порога возбудимости нейронов и снижает вероятность возникновения эпилептических приступов. Агонисты 5-HT2C-рецептора являются эффективными средствами лечения различных моторных судорог и судорожных расстройств.
Модуляция рецепторов 5-HT2C в гиппокампальных пирамидальных ГАМК-эргических нейронах подавляет их повышенную возбудимость. У мышей с нокаутом рецепторов 5-HT2C наблюдаются спонтанные судороги и фиксируется сниженный порог для проконвульсивных стимулов. Мета-хлорфенилпиперазин (mCPP) повышает порог для миоклонических и тонических судорог, индуцированных пентилентетразолом и электрошоком; эффект блокируется антагонистом 5-HT2C. В генетической модели синдрома Драве агонист 5-HT2C ослабил судорогоподобное поведение и эпилептиформную электрическую активность у мутантных данио-рерио scn1Lab−/− [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12].
Бексикасерин (bexicaserin, LP352) — пероральный низкомолекулярный суперагонист 5-HT2C центрального действия, специально разработанный для применения при эпилептических энцефалопатиях младенческого и детского возраста.
Бексикасерин характеризуется более чем 200-кратной избирательностью в отношении лиганд-связывающего участка рецептора 5-HT2C, если сравнивать с рецепторами 5-HT2A и 5-HT2B, и это минимизирует нежелательные явления (НЯ), отмечаемые при агонизме рецепторов 5-HT2A и 5-HT2B.
Напомним: разработка агонистов рецептора 5-HT2C всегда была непростой задачей ввиду серьезных НЯ, вызванных отсутствием селективности относительно агонизма рецепторов 5-HT2A и 5-HT2B. Так, активация рецептора 5-HT2A вызывает галлюцинации, бессонницу, эйфорию и тревожность, а активация рецептора 5-HT2B ассоциирована с нарушением функций клапанов сердца и, возможно, легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) [13] [14].
Ранее на рынок поступили такие агонисты 5-HT2C-рецептора, как фенфлурамин (fenfluramine) и лоркасерин (lorcaserin), однако их далеко не безопасный профиль ввиду неселективности действия привел, во-первых, к запрету применения обоих препаратов для лечения ожирения (первый характеризовался кардиотоксичностью, второй был ассоциирован с развитием рака) и, во-вторых, к ограничению использования фенфлурамина только в терапии синдрома Драве и синдрома Леннокса — Гасто.
Лекарства для похудения: минус один
Лоркасерин попал под запрет ввиду опасности развития раковых заболеваний.
Первые клинические исследования бексикасерина продемонстрировали обнадеживающие результаты [15] [16]:
- бексикасерин быстро поступал в системную циркуляцию после перорального приема;
- не наблюдалось клинически значимого влияния пищи на системную экспозицию бексикасерина;
- концентрация пролактина после приема бексикасерина транзиторно повышалась дозозависимым образом, что указывает на успешное подключение центральных 5-HT2C-рецепторов;
- вызванные лечением НЯ в основном носили легко-умеренную степень тяжести: головная боль, сонливость, головокружение (в том числе постуральное), учащенное мочеиспускание и ортостатическая гипотензия.
«Арена нейросайенсиз» (Arena Neuroscience), запущенная в январе 2020 года как самостоятельное подразделение «Арена фармасьютикалс» (Arena Pharmaceuticals) и в октябре того же года сменившая название на «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals), разработала бексикасерин с прицелом на куда большую избирательность к 5-HT2C-рецептору в сравнении с лоркасерином.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование PACIFIC (NCT05364021) фазы Ib/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило пациентов (n=52) в возрасте 12–65 лет (из США и Австралии) с диагнозом синдрома Драве, синдрома Леннокса — Гасто или другой эпилептической энцефалопатии младенческого и детского возраста, включая комплекс туберозного склероза, нарушение при недостаточности CDKL5, связанные с SCN2A-мутацией эпилепсии и пр.
Среди основных требований к участию: минимум 4 моторных приступа в месяц на фоне приема 1–4 противосудорожных лекарственных препаратов.
Испытуемым назначали перорально плацебо или бексикасерин три раза в день в дозе 6, 9 или 12 мг. В течение первых 15 дней проводилось постепенное повышение дозы до максимально переносимой. Затем осуществлялось поддерживающее лечение на протяжении 60 дней. Было разрешено продолжать придерживаться курса противосудорожных препаратов, таких, к примеру, как клобазам (clobazam), вальпроат (valproat), каннабидиол (cannabidiol), ламотриджин (lamotrigine), леветирацетам (levetiracetam).
Применение бексикасерина обеспечило снижение частоты моторных приступов за 28-дневный период наблюдений на медианных 53% — против снижения на 21% в группе плацебо. Скорректированная на плацебо разница в их частоте составила 33% [1].
Если говорить об отдельных заболеваниях, то при синдроме Драве, синдроме Леннокса — Гасто или другой эпилептической энцефалопатии младенческого и детского возраста медианное уменьшение частоты моторных приступов вышло к 72%, 48% и 61% соответственно. Относительно плацебо показатели разницы в подгруппах пациентов с синдромом Леннокса — Гасто или другим эпилептическим заболеванием получились равными 27% и 29%.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) при назначении бексикасерина: сонливость, снижение аппетита, запор, диарея, летаргия, тремор, инфекции мочевыводящих путей, усталость, пирексия, ажитация. Вызванные лечением НЯ вынудили 21% пациентов прекратить прием бексикасерина.
Анализ собранных данных за весь цикл лечения выявил повышенную эффективность бексикасерина, которому удалось снизить частоту моторных приступов на медианных 60% — против снижения на 17% в группе плацебо: разница составила 42% (p=0,0538). Однако, согласно эксплораторному анализу post hoc, скорректированная на плацебо частота моторных приступов уменьшилась благодаря бексикасерину на усредненных 52% (p=0,0206). При синдроме Драве, синдроме Леннокса — Гасто или другой эпилептической энцефалопатии младенческого и детского возраста медианное снижение частоты моторных приступов получилось равным 75%, 51% и 66%.
Назначение бексикасерина привело к снижению частоты всех (не только моторных) приступов на 51% — против снижения на 21% в группе плацебо.
При этом пропорция респондентов (снижение частоты приступов не менее чем на 50%) составила 60% и 51% в случае моторных и любых эпилептических приступов соответственно — против 33% и 33% в контрольной группе.
Следует отметить примечательную переносимость бексикасерина: в поддерживающем периоде терапии максимальную 12-мг дозу препарата получали 77% испытуемых.
Согласно промежуточным 9-месячным данным продолжающегося 52-недельного открытого клинического исследования NCT05626634 фазы II, которое охватило пациентов, завершивших испытание PACIFIC, но пожелавших продолжить экспериментальное лечение бексикасерином (n=41), число моторных приступов оставалось сниженным на медианных 58% с момента начала участия в последнем, тем самым свидетельствуя об устойчивом терапевтическом эффекте [2].
Профиль безопасности бексикасерина характеризовался приемлемой переносимостью, хотя один человек вышел из исследования ввиду побочного эффекта, проявившегося вялостью и усталостью, а еще два пациента отказались от терапии по иным причинам, не связанным с лечением. Среди наиболее распространенных НЯ: инфекции верхних дыхательных путей, COVID-19, синусит, снижение аппетита, пирексия, снижение веса.
ЧТО ДАЛЬШЕ
В конце сентября 2024 года «Лонгборд» запустила клиническое испытание DEEp SEA фазы III, которое изучит способность бексикасерина сдерживать эпилептические приступы при синдроме Драве у пациентов (n=160) в возрасте 2 лет и старше [1].
Вскоре будет дан старт еще одному клиническому исследованию фазы III, DEEp OCEAN, которое проверит бексикасерин среди пациентов (n=320) с синдромом Леннокса — Гасто и другими эпилептическими энцефалопатиями младенческого и детского возраста.
«Лонгборд» также протестирует усовершенствованную рецептуру бексикасерина для назначения дважды в день, а не трижды.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Если сравнивать терапевтическую эффективность бексикасерина (bexicaserin) с одобренными противосудорожными лекарственными препаратами, такими как «Финтепла» (Fintepla, фенфлурамин), «Эпидиолекс» (Epidiolex, каннабидиол) и «Зталми» (Ztalmy, ганаксолон), то в задаче уменьшения числа приступов при эпилептических энцефалопатиях младенческого и детского возраста экспериментальное лекарство выглядит весьма конкурентоспособным и даже превосходящим.
Более того, бексикасерин потенциально подходит для применения при рефрактерных к лечению эпилептических состояний любой этиологии.
Профиль безопасности бексикасерина существенно лучше, чем таковой у фенфлурамина (fenfluramine), который очень эффективен, но несет риски серьезных сердечно-сосудистых проблем.
Пациентам с эпилептическими энцефалопатиями приходится принимать сразу множество различных противосудорожных препаратов, которые ингибируют и/или индуцируют ферменты CYP (цитохромы P450), что приводит к клинически значимым лекарственным взаимодействиям. Бексикасерин прекрасно справляется со своей терапевтической задачей даже в условиях сложной полифармакотерапии. Так, CYP2D6 и CYP3A4 однозначно не влияют на его метаболизм, а почечные транспортеры или P-гликопротеин (P-gp) вряд ли в нем участвуют, притом что непосредственно метаболизм этой молекулы осуществляется через УДФ-глюкуронилтрансферазу (UGT) с образованием глюкуронидного метаболита M20.
