Бексикасерин: лечение эпилептических энцефалопатий младенческого и детского возраста

Главное

Бексикасерин (bexicaserin) — экспериментальный лекарственный препарат, предназначенный для лечения судорожных припадков по причине эпилептических энцефалопатий младенческого и детского возраста.

Речь идет о терапии таких эпилептических состояний, тяжелых и зачастую рефрактерных к лечению, как синдром Драве (тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества), синдром Леннокса — Гасто, нарушение при недостаточности CDKL5, комплекс туберозного склероза и прочих.

Успешная раннестадийная клиническая проверка бексикасерина отразилась ростом биржевых котировок «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals) на более чем 300%.

Согласно отраслевым прогнозам, бексикасерин, если получит регуляторное одобрение, со временем станет бестселлером: американский и европейский рынки лечения эпилептических энцефалопатий младенческого и детского возраста оцениваются в 6 млрд долларов к 2040 году.

Бексикасерин: механизм действия

Эпилептические энцефалопатии младенческого и детского возраста — тяжелые синдромы, ассоциированные с рефрактерными к лечению эпилептическими припадками и аномальным развитием (задержкой развития или отсутствием некоторых навыков), связанные как с этиологией основного синдрома, так и с приступами или эпилептиформными аномалиями [1] [2] [3].

В том случае, если удается улучшить контроль над приступами, то задержка в развитии может замедлиться. Однако несмотря на лечение, 40–80% пациентов всё равно сталкиваются с более чем сотней приступов каждые полгода. Заболевания обычно начинаются в раннем возрасте, зачастую в младенческом. Эпилептические припадки, как правило, остаются на всю жизнь, хотя в некоторых случаях при определенных синдромах или специфических причинах они со временем ослабевают.

Определенные области головного мозга вовлечены в различные типы приступов. Так, дисфункция контуров коры головного мозга (отмечена фиолетовым цветом), стриатума (желтым) и/или таламуса (оранжевым) является причиной абсансных и/или тонико-клонических припадков, а ствола мозга (зеленым) — индуцированные припадки. При этом поскольку последний заведует кардиореспираторной функцией, пациенты находятся в группе риска внезапной необъяснимой смерти при эпилепсии (SUDEP) [4] [5] [6].

В эту гетерогенную группу тяжелых эпилепсий входит множество заболеваний, но только для четырех из них — синдрома Драве (тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества), синдрома Леннокса — Гасто, нарушения при недостаточности CDKL5, комплекса туберозного склероза — есть одобренные лекарственные препараты.

Для остальных патологий этого ряда, коих насчитывается свыше двух десятков, специфического лечения пока не предложено. Речь идет о таких заболеваниях, как синдром Ангельмана, синдром Ландау — Клеффнера, синдром Отахара, синдром Уэста, ранняя миоклоническая энцефалопатия, эпилепсия с миоклонически-астатическими приступами, эпилептическая энцефалопатия с непрерывными спайками и волнами во время сна, связанные с генетическими мутациями эпилепсии (затрагивают гены SCN2A, SCN8A, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, SynGAP1) и др.

Доклинические и клинические данные подтверждают роль рецепторов 5-гидрокситриптамина (5-HT; серотониновые рецепторы) подсемейства 2 (5-HT₂) в модуляции частоты и порога возникновения судорожных припадков [7] [8] [9] [10].

Агонизм серотонинового рецептора подтипа 2C (5-HT_2C) приводит к стимулированию высвобождения гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), что отражается повышением порога возбудимости нейронов и снижает вероятность возникновения эпилептических приступов. Агонисты 5-HT_2C-рецептора являются эффективными средствами лечения различных моторных судорог и судорожных расстройств.

Модуляция рецепторов 5-HT_2C в гиппокампальных пирамидальных ГАМК-эргических нейронах подавляет их повышенную возбудимость. У мышей с нокаутом рецепторов 5-HT_2C наблюдаются спонтанные судороги и фиксируется сниженный порог для проконвульсивных стимулов. Мета-хлорфенилпиперазин (mCPP) повышает порог для миоклонических и тонических судорог, индуцированных пентилентетразолом и электрошоком; эффект блокируется антагонистом 5-HT_2C. В генетической модели синдрома Драве агонист 5-HT_2C ослабил судорогоподобное поведение и эпилептиформную электрическую активность у мутантных данио-рерио scn1Lab^−/− [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18].

Бексикасерин (bexicaserin, LP352) — пероральный низкомолекулярный суперагонист 5-HT_2C центрального действия, специально разработанный для применения при эпилептических энцефалопатиях младенческого и детского возраста.

Бексикасерин характеризуется более чем 200-кратной избирательностью в отношении лиганд-связывающего участка рецептора 5-HT_2C, если сравнивать с рецепторами 5-HT_2A и 5-HT_2B, и это минимизирует нежелательные явления (НЯ), отмечаемые при агонизме рецепторов 5-HT_2A и 5-HT_2B.

Напомним: разработка агонистов рецептора 5-HT_2C всегда была непростой задачей ввиду серьезных НЯ, вызванных отсутствием селективности относительно агонизма рецепторов 5-HT_2A и 5-HT_2B. Так, активация рецептора 5-HT_2A вызывает галлюцинации, бессонницу, эйфорию и тревожность, а активация рецептора 5-HT_2B связана с нарушением функций клапанов сердца и, возможно, легочной артериальной гипертензией [19] [20].

Ранее на рынок поступили такие агонисты 5-HT_2C-рецептора, как фенфлурамин (fenfluramine) и лоркасерин (lorcaserin), однако их далеко не безопасный профиль ввиду неселективности действия привел, во-первых, к запрету применения обоих препаратов для лечения ожирения (первый характеризовался кардиотоксичностью, второй был ассоциирован с развитием рака) и, во-вторых, к ограничению использования фенфлурамина только в терапии синдрома Драве и синдрома Леннокса — Гасто.

Лекарства для похудения: минус один

Лоркасерин попал под запрет ввиду опасности развития раковых заболеваний.

Первые клинические исследования бексикасерина продемонстрировали обнадеживающие результаты [21] [22]:

• бексикасерин быстро поступал в системную циркуляцию после перорального приема;
• не наблюдалось клинически значимого влияния пищи на системную экспозицию бексикасерина;
• концентрация пролактина после приема бексикасерина транзиторно повышалась дозозависимым образом, что указывает на успешное подключение центральных 5-HT_2C-рецепторов;
• вызванные лечением НЯ в основном носили легко-умеренную степень выраженности: головная боль, сонливость, головокружение (в том числе постуральное), учащенное мочеиспускание и ортостатическая гипотензия.

«Арена нейросайенсиз» (Arena Neuroscience), запущенная в январе 2020 года как самостоятельное подразделение «Арена фармасьютикалс» (Arena Pharmaceuticals) и в октябре того же года сменившая название на «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals), разработала бексикасерин с прицелом на куда большую избирательность к 5-HT_2C-рецептору в сравнении с лоркасерином.

Клинические подробности

Клиническое исследование PACIFIC (NCT05364021) фазы Ib/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило пациентов (n=52) в возрасте 12–65 лет (из США и Австралии) с диагнозом синдрома Драве, синдрома Леннокса — Гасто или другой эпилептической энцефалопатии младенческого и детского возраста, включая комплекс туберозного склероза, нарушение при недостаточности CDKL5, связанные с SCN2A-мутацией эпилепсии и пр.

Среди основных требований к участию: минимум 4 моторных приступа в месяц на фоне приема 1–4 противосудорожных лекарственных препаратов.

Испытуемым назначали перорально плацебо или бексикасерин (bexicaserin) три раза в день в дозе 6, 9 или 12 мг. В течение первых 15 дней проводилось постепенное повышение дозы до максимально переносимой. Затем осуществлялось поддерживающее лечение на протяжении 60 дней. Было разрешено продолжать придерживаться курса противосудорожных препаратов, таких, например, как клобазам (clobazam), каннабидиол (cannabidiol), ламотриджин (lamotrigine), леветирацетам (levetiracetam).

Применение бексикасерина обеспечило снижение числа моторных приступов за 28-дневный период наблюдений на медианных 53% — против снижения на 21% в группе плацебо. Скорректированная на плацебо разница в частоте приступов составила 33%.

Если говорить об отдельных заболеваниях, то при синдроме Драве, синдроме Леннокса — Гасто или другой эпилептической энцефалопатии младенческого и детского возраста медианное уменьшение частоты моторных приступов вышло к 72%, 48% и 61%. Относительно плацебо показатели разницы в подгруппах пациентов с синдромом Леннокса — Гасто или другим эпилептическим заболеванием получились равными 27% и 29% 

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) при назначении бексикасерина: сонливость, снижение аппетита, запор, диарея, летаргия, тремор, инфекции мочевыводящих путей, усталость, пирексия, ажитация. Вызванные лечением НЯ вынудили 21% пациентов прекратить прием бексикасерина.

Экспертные комментарии

Если сравнивать терапевтическую эффективность бексикасерина (bexicaserin) с одобренными противосудорожными лекарственными препаратами, такими как «Финтепла» (Fintepla, фенфлурамин), «Эпидиолекс» (Epidiolex, каннабидиол) и «Зталми» (Ztalmy, ганаксолон), то в задаче уменьшения числа приступов при эпилептических энцефалопатиях младенческого и детского возраста экспериментальное лекарство выглядит весьма конкурентоспособным и даже превосходящим.

Более того, бексикасерин потенциально подходит для применения при рефрактерных к лечению эпилептических состояний любой этиологии.

Профиль безопасности бексикасерина существенно лучше, чем таковой у фенфлурамина (fenfluramine), который очень эффективен, но несет риски серьезных сердечно-сосудистых проблем.

«Арена нейросайенсиз» (Arena Neuroscience) готовится к запуску опорной клинической программы фаз III, которая также проверит усовершенствованную рецептуру бексикасерина для назначения дважды в день, а не трижды.