Коротко
- Японская «Эйсай» (Eisai) приняла решение отозвать из продажи «Бельвик» (Belviq, лоркасерин) — лекарственный препарат, предназначенный для похудения. Инициатива связана с повышенным риском развития онкологических заболеваний. На данный момент коммерческая реализация «Бельвика» будет прекращена только в Соединенных Штатах. О других странах вроде Израиля и Южной Корее, где продается лоркасерин, информация пока не поступала.
- Когда в июне 2012 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Бельвик», было поставлено условие, чтобы «Эйсай» провела долгосрочные постмаркетинговые клинические испытания, оценивающие сердечно-сосудистые эффекты, связанные с приемом препарата. Клинические исследования CAMELLIA-TIMI 61 (NCT02019264) фазы IV (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили приблизительно 12 тыс. пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе или повышенным риском развития такового. «Бельвик» успешно прошел проверку длительностью свыше пяти лет, продемонстрировав устойчивое снижение веса без повышения частоты серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE).
- Тем не менее эксперты FDA, проанализировавшие собранные данные, заключили, что потенциальные риски, связанные с назначением лоркасерина, перевешивают его преимущества. Как отметил регулятор, зафиксирован численный дисбаланс в количестве пациентов, столкнувшихся со злокачественными новообразованиями (включая рак поджелудочной железы, колоректальный рак и рак легкого): у 462 человек (7,7% участников исследований), получавших «Бельвик», впоследствии были диагностированы онкологические заболевания — против 423 пациентов (7,1%) в группе плацебо. При этом если в начале терапии не наблюдался рост онкологического риска, то по мере следования курсом лоркасерина он увеличивался. В итоге FDA потребовало остановить продажи «Бельвика».
- Вот ведь ирония: «Эйсай» изрядно постаралась, проведя самое масштабное сердечно-сосудистое исследование среди препаратов для похудения, но оно-то и вышло ей самым что ни на есть отвратительным боком.
Подробности
Лоркасерин, разработанный «Арена фармасьютикалс» (Arena Pharmaceuticals), в октябре 2010 года столкнулся с отказом в одобрении FDA: регулятор сослался равно как на факты онкогенеза у грызунов в доклинических исследованиях, так и несерьезную эффективность. В мае 2012-го консультативный комитет при FDA, рассмотрев новую порцию клинических данных, отрекомендовал лоркасерин к утверждению. Однако в январе 2017 года «Арена» за 23 млн долларов передала «Эйсай» все права на «Бельвик», у которого не получалось выйти к приемлемым показателям заработка.
Что примечательно, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) не захотело одобрять лоркасерин, в мае 2013 года выказав претензии к профилю его безопасности, связанные с риском в том числе онкологических заболеваний при долгосрочном назначении.
«Бельвик», применяемый в качестве дополнения к рациону с пониженной калорийностью и повышенной физической активности, предназначен для хронической терапии лишнего веса у взрослых пациентов, страдающих либо ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м2), либо избыточном весом (ИМТ ≥ 27 кг/м2) и коморбидным состоянием, связанным с повышенной массой тела (например, гипертония, дислипидемия, сахарный диабет 2-го типа).
Пероральный низкомолекулярный лоркасерин (lorcaserin),как предполагается, селективно активирует серотониновые рецепторы 5-HT2C, которые стимулируют проопиомеланокортиновые (POMC) нейроны в дугообразном ядре гипоталамуса. Это приводит к увеличению выработки альфа-меланоцитостимулирующего гормона (α-MSH), который в свою очередь активирует рецепторы меланокортина-3 (MC3R) и меланокортина-3 (MC4R). Анорексигенное действие последних способствует созданию ощущения сытости, и тем самым снижает потребление пищи.
В рекомендованных дозах лоркасерин характеризуется высокой аффинностью к рецепторам 5-HT2C: in vitro в 18- и 140-кратно повышенным сродством связывания по отношению к рецепторам 5-HT2A и 5-HT2B соответственно. Тот же фенфлурамин (fenfluramine) помимо 5-HT2C затрагивает 5-HT2B, которые представлены в сердечных клапанах: избыточная стимуляция последних рецепторов приводит к усиленному делению клеток аортального и митрального клапанов, отражаясь их приобретенным пороком. И потому в сентябре 1997 года фенфлурамин и все комбинированные с ним препараты были запрещены.
К слову, несколько иная история приключилась с сибутрамином (sibutramine), одобренным в 1997 году ингибитором обратного захвата моноаминов. После того как постмаркетинговые исследования установили, что длительная терапия препаратом приводит к существенному росту случаев MACE, в октябре 2010 года FDA наказало прекратить его продажи. «Эбботт лабораториз» (Abbott Laboratories) так и поступила. Между тем следует понимать, что серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события, сопровождающие прием сибутрамина, справедливы только для пациентов, находящихся в группе повышенного риска таковых, то есть с уже имеющимся кардиоваскулярным заболеванием в анамнезе. Не исключено, испытания сибутрамина попросту подтвердили так называемый парадокс ожирения, когда интенсивно худеющие после перенесенного MACE сталкивались с повышенной смертностью — абдоминальный жир, возможно, обладает защитными свойствами. Но это лишь гипотеза.
Если говорить об эффективности контроля над массой тела при помощи лоркасерина, терапия на протяжении одного года (10 мг дважды в день) обеспечила потерю в среднем 5,8 кг против 2,5 кг в группе плацебо.
При этом 47,1% и 22,4% пациентов лишились как минимум 5% (в среднем 10,4 кг) или 10% (в среднем 15,4 кг) исходного веса (приблизительно 100 кг) — против 22,6% и 8,7% испытуемых в контрольной группе.
Двухлетняя терапия среди продолжавших прием лоркасерина отметилась статусом сохранения как минимум 5-процентного снижения веса у 67,9% пациентов — против 50,3% среди тех, кто переключился на плацебо.
Да, в США лоркасерин заработал совсем скромную сумму в 41 млн долларов за первых девять месяцев 2019 года, но устранение «Бельвика» из свободной доступности обедняет без того очень и очень скудный ассортимент лекарственных средств для снижения веса. В целом нынешние фармакотерапевтические подходы к избыточной массе тела представлены препаратами, которые либо недостаточно эффективны, либо идут с набором неприятных побочных реакций. Печальная ситуация разобрана в материале «Великая проблема ожирения».
Лидирующим препаратом для похудения в настоящее время является «Саксенда» (Saxenda, лираглутид) — инъекционный агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk). В 2019 году он заработал 5,679 млрд датских крон (823 млн долларов), захватив 56% мирового рынка рецептурных препаратов против ожирения. Оно и понятно: месячный курс «Саксенды» обходится недешево — к примеру, в России придется выложить приблизительно 23 тыс. рублей.
Как бы то ни было, фармотрасль продолжает напряженно трудиться, изыскивая более оптимальные способы коррекции массы тела. Ну а пока что самым действенным способом быстро сбросить вес (не менее чем на 30–40%) и затем на долгие годы (до 10 лет) сохранить стройность фигуры остается бариатрическая хирургия. Она, правда, подходит далеко не всем.
