Главное
Австралийская «СиЭсЭл» (CSL) уведомила об успешности опорного клинического испытания, подтвердившего эффективность экспериментального препарата гарадацимаб (garadacimab) в задаче профилактики приступов наследственного ангионевротического отека.
Гарадацимаб, который вводится подкожными инъекциями один раз в месяц, способен полностью избавить две трети пациентов от любых обострений наследственного ангионевротического отека.
С учетом продемонстрированной высочайшей эффективности гарадацимаба в задаче предупреждения приступов наследственного ангионевротического отека «СиЭсЭл» приступила к подготовке регистрационного досье для последующей отправки регуляторам.
Вариантов брендовых названий гарадацимаба предостаточно: маркетологи «СиЭсЭл» постарались придумать множество подходящих торговых наименований. Их список следующий: «Венхаева» (Wenhaeva), «Вонхавео» (Wonhaveo), «Глимхаево» (Glimhaevo), «Хаедифенз» (Haedyfenz), «Хаедефенз» (Haedefenz), «Хадифенз» (Hadyfenz), «Майхаевин» (Myhaevyn), «Хаебрейк» (Haebreyk), «Йорхавин» (Yorhavyn), «Йорхавен» (Yorhaven), «Йорхаевен» (Yorhaeven), «Готвелва» (Gotwelva), «Готвилва» (Gotwilva), «Фикстелви» (Fyxtelvy), «Гоуфаксджи» (Gofaxjii), «Гоуфаксди» (Gofaxdii), «Гоуфикси» (Gofyxii), «Гоуфаксик» (Gofaxiiq), «Гоуфиксик» (Gofyxiiq), «Вейфикси» (Wayfyxii).
«Орладейо»: новое лекарство для предотвращения приступов наследственного ангионевротического отека
Беротралстат — первый пероральный профилактический препарат против наследственного ангионевротического отека.
Гарадацимаб: эффективность и безопасность
Клиническое исследование VANGUARD (NCT04656418) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило пациентов (n=64) в возрасте 12 лет и старше с наследственным ангионевротическим отеком типа I или II.
Участникам ежемесячно назначали подкожные инъекции плацебо или гарадацимаба (по 200 мг вслед за нагрузочной 400-мг дозой). По прошествии 6 месяцев испытуемые были переведены в открытый период исследования, задача которого состоит в изучении долгосрочных безопасности и эффективности гарадацимаба.
Профилактическая терапия гарадацимабом, осуществляемая на протяжении 6 месяцев, обеспечила статистически значимое (p<0,001) уменьшение числа приступов наследственного ангионевротического отека в сравнении с плацебо: на усредненных 86,5% (95% ДИ: 57,8–95,7) и на медианных 100%.
Снижение количества приступов заболевания после коррекции на их частоту до лечения вышло к 89,2% (95% ДИ: 75,6–95,2) по отношению к плацебо: среднее ежемесячное число обострений в группе гарадацимаба составило 0,22 — против 2,07 в группе контроля.
Для пущего понимания: в группе гарадацимаба усредненное число приступов наследственного ангионевротического отека в месяц равнялось 0,27 (95% ДИ: 0,05–0,49) — против 2,01 (95% ДИ: 1,44–2,57) в группе контроля. Если говорить о медианном числе ежемесячных приступов, их количество составило 0 (межквартильный размах [IRQ] 0,00–0,31) — против 1,35 (IRQ 1,00–3,20).
При этом 61,5% пациентов в группе гарадацимаба вообще не столкнулись с приступами наследственного ангионевротического отека, тогда как в контрольной группе таких испытуемых зарегистрировано не было.
У 74,4% больных применение гарадацимаба снизило частоту приступов как минимум на 90%.
Среднее время до первого приступа в группе гарадацимаба составило 72 дня для 75% испытуемых — против 5 дней среди получавших плацебо.
Профилактика приступов наследственного ангионевротического отека при помощи гарадацимаба обеспечила явное улучшение качества жизни. Согласно опроснику качества жизни при ангионевротическом отеке (AE-QoL), общий балл изменился на 23,7 пункта, многократно превзойдя порог в 6 баллов, установленный в качестве критерия минимальной клинически значимой разницы (MICD).
Гарадацимаб характеризовался приемлемой переносимостью. Нежелательных явлений, которые привели бы к прекращению лечения, не зафиксировано. Наиболее распространенными нежелательными явлениями были реакции по месту введения препарата, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль — все легкой степени тяжести. Ингибирование FXIIa не было ассоциировано с ростом риска кровотечений или тромбоэмболических событий.
Гарадацимаб: механизм действия
Фактор свертывания крови XII (FXII; фактор Хагемана) — сериновая протеаза, участвующая во множестве каскадов, включая каскад коагуляции, калликреин-кининовую систему, фибринолитическую систему и систему комплемента. При своей активации FXII способствует запуску указанных каскадов, играя определенную роль в заболеваниях, при которых отмечается дисрегуляция нижележащих каскадов.
При наследственном ангионевротическом отеке отмечается недостаточность или нарушение функции ингибитора C1-эстеразы (C1-INH). Последний отвечает за сдерживание калликреин-кининовой системы, которая при этом заболевании становится неуправляемой: результирующая неконтролируемая избыточная выработка брадикинина увеличивает проницаемость сосудов, что отражается экстравазацией и отеком. Поскольку активированный FXII (FXIIa) является ключевым инициатором калликреин-кининовой системы, в теории его ингибирование должно снизить выработку брадикинина, тем самым предупредив развитие отеков.
Гуманизированное моноклональное антитело гарадацимаб (garadacimab, CSL312) ингибирует FXIIa, тем самым сдерживая каскад событий, приводящих к отеку. Блокирование FXIIa подавляет патологический каскад наследственного ангионевротического отека в самом его начале, если сравнивать с другими применяемыми препаратами, которые направлены на нижерасположенные медиаторы.
«Такзайро»: новое лекарство для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека
Моноклональное антитело ланаделумаб подавляет протеолитическую активность плазматического калликреина.
Экспертные комментарии
Регуляторное одобрение гарадацимаба неминуемо: экспериментальный препарат, в целом будучи безопасным, уверенно доказал свою эффективность.
Появление гарадацимаба откроет новый этап в профилактическом лечении наследственного ангионевротического отека, фактически переведя его из жизнеугрожающего заболевания в хроническое, успешно поддающееся контролю.
Профилактическая терапия первой линии наследственного ангионевротического отека предполагает назначение экзогенных C1-ингибиторов, которые, реализованные внутривенной или подкожной рецептурой, вводятся каждые 3–4 дня. Столь частое дозирование инъекционных препаратов весьма обременительно для пациента.
Куда более удобен подкожный «Такзайро» (Takhzyro, ланаделумаб), который обычно назначается два раза в месяц. Для некоторых пациентов оптимальным вариантом профилактики является ежедневный пероральный «Орладейо» (Orladeyo, беротралстат).
С точки зрения важнейшего для пациента исхода — уменьшения числа приступов наследственного ангионевротического отека или полное их исчезновение — эффективность гарадацимаба весьма высока, причем не в ущерб безопасности.
В руках «СиЭсЭл» есть C1-ингибиторы «Беринерт» (Berinert) и «Хайгарда» (Haegarda), но австралийская компания готова к тому, что гарадацимаб, предоставляющий не меньшую эффективность наряду с удобством применения, постепенно каннибализирует их продажи. Фармпроизводитель понимает, что правильнее самостоятельно выпустить новое лекарство, пусть даже соперничающее с имеющимся продуктовым портфелем, нежели это сделают конкуренты.
Другие игроки фармотрасли продолжают трудиться над новыми профилактическими лекарствами, предупреждающими приступы наследственного ангионевротического отека. Так, «Астриа терапьютикс» (Astria Therapeutics) занимается моноклональным антителом STAR-0215, ингибитором плазматического калликреина. Согласно результатам клинического испытания NCT05477160 фазы Ia среди здоровых добровольцев, длительный период полувыведения STAR-0215 позволит вводить подкожно этот препарат 1 раз в 3 месяца. Не исключено, в дальнейшем удастся оптимизировать схему дозирования, добившись дозирования 1 раз в 6 месяцев. Конструкция STAR-0215 такова, что молекула аллостерически и с высокой селективностью связывается с активным сайтом плазматического калликреина, тем самым надежно его подавляя, причем без внецелевых эффектов.
Швейцарская «Фарварис» (Pharvaris) пробует силы с PHA-022121 (PHA121), пероральным низкомолекулярным конкурентным антагонистом брадикининовых B2-рецепторов. Существующий «Фиразир» (Firazyr, икатибант), будучи пептидной молекулой, применяется подкожно. PHA-022121, характеризуясь в 20–25 раз более высокой потентностью, чем икатибант, проходит клиническую проверку в форме двух рецептур, PHVS416 и PHVS719: первая назначается дважды в день, вторая — раз в день.
«Интеллиа терапьютикс» (Intellia Therapeutics) поставила на модальность генного редактирования CRISPR/Cas9 — с надеждой вылечить наследственный ангионевротический отек. Системно вводимый NTLA-2002 отключает ген KLKB1 в гепатоцитах, что приводит к снижению выработки плазматического калликреина. Согласно промежуточным результатам клинической проверки, однократное применение NTLA-2002 полностью устранило приступы наследственного ангионевротического отека в период наблюдений, продолжавшийся от 2,3 до 10,6 месяца.
«Байомарин фармасьютикалс» (Biomarin Pharmaceutical) изучает генную терапию BMN 331, которая посредством аденовирусного вектора серотипа 5 (AAV5) доставляет в организм функциональную копию гена SERPING1. Мутация гена SERPING1, кодирующего ингибитор C1, ответственна за развитие наследственного ангионевротического отека I типа, который встречается в 85% случаев заболевания. Однократное применение BMN 331 должно в теории привести к полному излечению.
«Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) разработала антисмысловой олигонуклеотид донидалорсен (donidalorsen, IONIS-PKK-LRx) для уменьшения выработки прекалликреина, являющегося предшественником калликреина. Продолжается регистрационное клиническое испытание OASIS (NCT05139810) фазы III, в котором донидалорсен назначается подкожно 1 раз в месяц или два месяца. Ранее было продемонстрировано, что применение донидалорсена привело к снижению частоты приступов наследственного ангионевротического отека на 95%.
А вот у «Калвиста фармасьютикалс» (KalVista Pharmaceuticals) не получилось с KVD824, пероральным ингибитором плазменного калликреина, который обещал превосходную эффективность, но назначение которого привело к подъему уровня печеночных ферментов. Клиническая разработка была прекращена.
