Главное
Гарадацимаб (garadacimab) — новый лекарственный препарат, предназначенный для профилактики приступов наследственного ангионевротического отёка.
Гарадацимаб, который вводится подкожными инъекциями один раз в месяц, способен полностью избавить две трети пациентов от любых обострений наследственного ангионевротического отёка.
Моноклональное антитело гарадацимаб, разработанное австралийской «СиЭсЭл» (CSL), ингибирует активированный фактор свертывания крови XII (FXIIa).
В середине декабря 2023 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) приняли регистрационное досье гарадацимаба.
Одобрение препарата, который с высочайшей эффективностью предупреждает приступы ангионевротического отёка, ожидается в четвертом квартале 2024 года.
Вариантов брендовых названий гарадацимаба предостаточно: маркетологи «СиЭсЭл» постарались придумать множество подходящих торговых наименований. В их списке: «Венхаева» (Wenhaeva), «Вонхавео» (Wonhaveo), «Глимхаево» (Glimhaevo), «Хаедифенз» (Haedyfenz), «Хаедефенз» (Haedefenz), «Хадифенз» (Hadyfenz), «Майхаевин» / «Михаевин» (Myhaevyn), «Хаебрейк» (Haebreyk), «Йорхавин» (Yorhavyn), «Йорхавен» (Yorhaven), «Йорхаевен» (Yorhaeven), «Готвелва» (Gotwelva), «Готвилва» (Gotwilva), «Фикстелви» (Fyxtelvy), «Гоуфаксджи» (Gofaxjii), «Гоуфаксди» (Gofaxdii), «Гоуфикси» (Gofyxii), «Гоуфаксик» (Gofaxiiq), «Гоуфиксик» (Gofyxiiq), «Вейфикси» (Wayfyxii).
«Орладейо»: новое лекарство для предотвращения приступов наследственного ангионевротического отека
Беротралстат — первый пероральный профилактический препарат против наследственного ангионевротического отека.
Гарадацимаб: механизм действия
Наследственный ангионевротический отёк — редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся повторяющимися болезненными приступами ангионевротического отёка (ангиоотёка), чаще всего поражающего кожу, лицо, конечности, туловище, гениталии, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и верхних дыхательных путей. Приступы непредсказуемы, потенциально опасны для жизни и негативно влияют на качество жизни пациента [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Приступы наследственного ангионевротического отёка вызываются спонтанной, неконтролируемой активацией калликреин-кининовой системы плазмы крови и избыточной выработкой вазоактивного пептида брадикинина, который повышает проницаемость эндотелия и вызывает последующую экстравазацию жидкости в интерстициальные ткани [7] [8] [9].
Активация фактора свертывания крови XII (FXII; фактор Хагемана) запускает калликреин-кининовую систему, что приводит к образованию брадикинина [7] [8] [9]. У здоровых людей калликреин-кининовая система жестко регулируется ингибитором C1-эстеразы (C1-INH) [3] [7] [8] [9] [10]. Большинство случаев наследственного ангионевротического отёка связано с дефицитом C1-INH (тип I) или его дисфункцией (тип II) по причине мутаций в гене C1-INH (SERPING1) [1] [2].
Существующие лекарственные средства для профилактики обострений наследственного ангионевротического отёка направлены на компенсацию дефицита C1-INH (концентраты C1-INH) или ингибирование высвобождения брадикинина путем воздействия на калликреин плазмы [1] [11]. Эти препараты требуют частых режимов дозирования: например, 2 раза в неделю при приеме C1-INH и каждые 2 недели при назначении ланаделумаба (lanadelumab) [12] [13]. В клинических исследованиях они характеризовались задержкой достижения максимальной эффективности при достижении устойчивых концентраций (соответственно через 14 или 70 дней от начала лечения), при этом большинство пациентов продолжали сталкиваться с приступами ангиоотёка на протяжении первых 2 месяцев после начала лечения [12] [13].
Вот почему существует потребность в новых, с хорошей переносимостью, эффективных методах лечения, обеспечивающих удобство, раннюю и длительную защиту от приступов наследственного ангионевротического отёка.
Ключевая роль активированного FXII (FXIIa) в запуске калликреин-кининового каскада дает веские основания предполагать, что терапевтическое воздействие на FXIIa предотвратит последующую выработку брадикинина, которая приводит к приступам наследственного ангионевротического отёка.
Полностью человеческое моноклональное антитело моноклональное IgG4-антитело гарадацимаб (garadacimab, CSL312) ингибирует FXIIa, тем самым сдерживая каскад событий, приводящих к ангиоотёку. Блокирование FXIIa подавляет патологический каскад наследственного ангионевротического отёка в самом его начале, если сравнивать с другими применяемыми препаратами, которые направлены на нижерасположенные медиаторы [14] [15].
«Такзайро»: новое лекарство для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека
Моноклональное антитело ланаделумаб подавляет протеолитическую активность плазматического калликреина.
Гарадацимаб: эффективность и безопасность
Клиническое исследование VANGUARD (NCT04656418) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило пациентов (n=64) в возрасте 12 лет и старше с наследственным ангионевротическим отёком типа I или типа II.
Участникам ежемесячно назначали подкожные инъекции плацебо или гарадацимаба (по 200 мг вслед за нагрузочной 400-мг дозой). По прошествии 6 месяцев испытуемые были переведены в открытый период исследования, задача которого состоит в изучении долгосрочных безопасности и эффективности гарадацимаба.
Профилактическая терапия гарадацимабом, осуществляемая на протяжении 6 месяцев, обеспечила статистически значимое (p<0,0001) снижение числа приступов ангионевротического отёка в сравнении с плацебо: на усредненных 86,5% (95% ДИ [здесь и далее]: 57,8–95,7) и на медианных 100%.
Уменьшение количества обострений заболевания после коррекции на их частоту до лечения вышло к 89,2% (75,6–95,2) по отношению к плацебо: среднее ежемесячное число приступов в группе гарадацимаба составило 0,22 — против 2,07 в группе контроля.
Для пущего понимания: в группе гарадацимаба усредненное число приступов ангионевротического отёка в месяц равнялось 0,27 (0,05–0,49) — против 2,01 (1,44–2,57) в группе контроля. Если говорить о медианном числе ежемесячных приступов, их количество составило 0 (межквартильный размах [IRQ] 0,00–0,31) — против 1,35 (IRQ 1,00–3,20).
При этом 62% пациентов, получавших гарадацимаб, вообще не столкнулись с приступами ангионевротического отёка, тогда как в контрольной группе таких испытуемых зарегистрировано не было.
У 75% больных применение гарадацимаба снизило частоту приступов как минимум на 90%.
Среднее время до первого приступа в группе гарадацимаба составило 72 дня для 75% испытуемых — против 5 дней в контрольной группе.
Профилактика приступов наследственного ангионевротического отёка при помощи гарадацимаба обеспечила явное улучшение качества жизни. Согласно опроснику качества жизни при ангионевротическом отёке (AE-QoL), общий балл изменился на 23,7 пункта, многократно превзойдя порог в 6 баллов, установленный в качестве критерия минимальной клинически значимой разницы (MICD).
Гарадацимаб характеризовался приемлемой переносимостью. Нежелательных явлений (НЯ), которые привели бы к прекращению лечения, не зафиксировано. Наиболее распространенными НЯ были реакции по месту введения препарата, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль — все проявлялись с легкой степенью выраженности. Ингибирование FXIIa не было ассоциировано с ростом риска кровотечений или тромбоэмболических событий.
Экспертные комментарии
Регуляторное одобрение гарадацимаба (garadacimab) неминуемо: этот лекарственный препарат, будучи в целом безопасным, уверенно доказал свою высочайшую эффективность в задаче долгосрочного предупреждения приступов при наследственном ангионевротическом отёке.
Появление гарадацимаба, который назначается лишь один раз в месяц подкожными инъекциями, отнимающими не более 15 секунд, откроет новый этап в профилактическом лечении наследственного ангионевротического отёка, фактически переведя его из жизнеугрожающего заболевания в хроническое, успешно поддающееся контролю.
Профилактическая терапия первой линии наследственного ангионевротического отёка предполагает назначение экзогенных C1-ингибиторов, которые, реализованные внутривенной или подкожной рецептурами, вводятся каждые 3–4 дня. Столь частое дозирование инъекционных препаратов весьма обременительно для пациента.
Куда более удобен подкожный «Такзайро» (Takhzyro, ланаделумаб), который обычно назначается 2 раза в месяц. Для некоторых пациентов оптимальным вариантом профилактики является ежедневный пероральный «Орладейо» (Orladeyo, беротралстат).
С точки зрения важнейшего для пациента исхода — уменьшения числа ангиоотёков или полное их исчезновение — эффективность гарадацимаба очень высока, причем не в ущерб безопасности.
В руках «СиЭсЭл» (CSL) есть C1-ингибиторы «Беринерт» (Berinert) и «Хайгарда» (Haegarda), но австралийское предприятие готово к тому, что гарадацимаб, предоставляющий не меньшую эффективность наряду с удобством применения, постепенно каннибализирует их продажи. Фармпроизводитель понимает, что правильнее самостоятельно выпустить новое лекарство, пусть даже соперничающее с имеющимся продуктовым портфелем, нежели это сделают конкуренты.
Продолжается клиническое исследование NCT04739059 фазы III, проверяющее долгосрочные эффективность и безопасность гарадимаба.
Если клиническое исследование NCT05819775 фазы III окажется успешным, гарадацимаб расширит пациентскую популяцию, подключив педиатрических больных в возрасте 2–11 лет.
Завершено клиническое испытание NCT05130970 фазы IIa, которое оценило назначение гарадацимаба пациентам (в возрасте 40 лет и старше) с идиопатическим легочным фиброзом. Гипотеза такова, что при этом заболевании фактор свертывания крови XII (FXII) просачивается из поврежденных сосудов в интерстиций легких, где индуцирует выработку интерлейкина 6 (IL-6) и усиливает миграцию резидентных фибробластов, что приводит к хроническому воспалению и прогрессированию патологии. Блокада активированного FXII (FXIIa) должна ослабить указанные процессы [1] [2] [3].
Экспериментальный конвейер
Игроки фармотрасли продолжают трудиться над новыми профилактическими лекарствами для долгосрочной профилактики приступов наследственного ангионевротического отёка.
«Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) разработала антисмысловой олигонуклеотид донидалорсен (donidalorsen, IONIS-PKK-LRx), который, связывая мРНК плазматического прекалликреина, подавляет печеночную выработку одноименного белка прекалликреина, что в конечном итоге снижает патологически повышенный уровень брадикинина.
Регистрационное клиническое испытание OASIS (NCT05139810) фазы III, в котором донидалорсен назначался подкожными инъекциями ежемесячно или каждые 2 месяца, завершено успешно. Результаты ожидаются к середине 2024 года, тогда же будет подана заявка на регистрацию препарата.
В клиническом исследовании NCT04030598 фазы II применение донидалорсена каждые 4 недели обеспечило 90-процентное снижение числа приступов наследственного ангионевротического отёка в месяц относительно плацебо.
Двухлетние наблюдения за участниками продолжающего клинического исследования NCT04307381 фазы II, установили, что назначение донидалорсена каждые 4 или 8 недель привело к уменьшению частоты ежемесячных ангиоотёков на абсолютных 96% и 83% соответственно, причем 99,7% и 62,5% пациентов вообще не столкнулись с приступами.
«Астриа терапьютикс» (Astria Therapeutics) занимается моноклональным антителом STAR-0215, ингибитором плазматического калликреина.
Согласно результатам клинического испытания NCT05477160 фазы Ia среди здоровых добровольцев, очень длительный период полувыведения STAR-0215 позволяет подкожно вводить этот препарат 1 раз в 3 месяца. Не исключено, в дальнейшем удастся оптимизировать схему применения, добившись дозирования 1 раз в 6 месяцев.
Конструкция STAR-0215, оригинатором которого является «Квеллис байосайенсиз» (Quellis Biosciences), такова, что молекула аллостерически и с высокой селективностью связывается с активным сайтом плазматического калликреина, тем самым надежно его подавляя (без каких-либо внецелевых эффектов), что приводит к снижению выработки брадикинина с последующим предотвращением ангиоотёка. Механизм действия STAR-0215 сходен с таковым у ланаделумаба (lanadelumab).
В первом квартале 2024 года будут готовы первые результаты клинического исследования ALPHA-STAR (NCT05695248) фазы Ib/II среди взрослых пациентов с наследственным ангионевротическим отёком.
Швейцарская «Фарварис» (Pharvaris) поставила на деукриктибант (deucrictibant, PHA-022121, PHA121) — пероральный низкомолекулярный конкурентный антагонист брадикининового B2-рецептора (B2R), препятствующий связыванию брадикинина с последним.
Существующий B2R-антагонист «Фиразир» (Firazyr, икатибант), будучи пептидомиметической молекулой, применяется подкожно для острого купирования приступов ангиоотёка. Экспериментальный деукриктибант, благодаря химии дейтерия характеризующийся в 20–25 раз более высокой потентностью, чем икатибант (icatibant), изучается в форме двух рецептур, PHVS416 (с немедленным высвобождением) и PHVS719 (с пролонгированным высвобождением): первая назначается дважды в день, вторая — раз в день.
PHVS416, проверенный в 12-недельном клиническом исследовании HAE CHAPTER-1 (NCT05047185) фазы II, обеспечил снижение частоты ежемесячных приступов ангиоотёка на 85% и 79% относительно плацебо (в дозах 40 и 20 мг).
К запуску готовится клиническое исследование CHAPTER-3 фазы III, которое протестирует профилактику ангиоотёков при помощи PHVS719.
«Интеллиа терапьютикс» (Intellia Therapeutics) обратилась к модальности генного редактирования CRISPR/Cas9 in vivo — с надеждой навсегда вылечить наследственный ангионевротический отёк.
NTLA-2002 отключает в гепатоцитах ген KLKB1, кодирующий плазматический прекалликреин, что приводит к снижению выработки одноименного белка с последующим ослаблением чрезмерной продукции брадикинина. Согласно промежуточным результатам продолжающегося клинического исследования NCT05120830 фазы I/II, однократное внутривенное вливание NTLA-2002 привело к 95-процентному снижению числа приступов ангиоотёка в месяц за 16-недельный период наблюдений.
На вторую половину 2024 года намечен запуск опорной клинической проверки фазы III. Если всё пойдет удачно, в 2026 году регистрационное досье NTLA-2002 отправится в адрес регуляторов.
Задачу полного исцеления наследственного ангионевротического отёка также преследует «Байомарин фармасьютикалс» (Biomarin Pharmaceutical), изучающая однократное применение генной терапии BMN 331, которая посредством аденоассоциированного вирусного вектора серотипа 5 (AAV5) доставляет в организм функциональную копию гена SERPING1, мутации которого ответственны за развитие заболевания.
Продолжается клиническое исследование NCT05121376 фазы I/II.
