ЧТО ПРОИЗОШЛО
«Андембри» (Andembry, гарадацимаб) — новый препарат, предназначенный для регулярной профилактики рецидивирующих приступов наследственного ангионевротического отека у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Гарадацимаб (garadacimab), который вводится подкожными инъекциями один раз в месяц, способен полностью избавить две трети пациентов от любых обострений наследственного ангионевротического отёка.
Моноклональное антитело гарадацимаб, разработанное австралийской «СиЭсЭл» (CSL), ингибирует активированный фактор свертывания крови XII (FXIIa).
В конце января 2024 года «Андембри» получил первые регуляторные одобрения: в Австралии и Великобритании [1] [2].
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) вскоре вынесут аналогичные вердикты: регуляторы приняли регистрационное досье к рассмотрению в середине декабря 2023 года [3].
«Орладейо»: новое лекарство для предотвращения приступов наследственного ангионевротического отека
Беротралстат — первый пероральный профилактический препарат против наследственного ангионевротического отека.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Наследственный ангионевротический отёк — редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся повторяющимися болезненными приступами ангионевротического отёка (ангиоотёка), чаще всего поражающего кожу, лицо, конечности, туловище, гениталии, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и верхних дыхательных путей. Приступы непредсказуемы, потенциально опасны для жизни и негативно влияют на качество жизни пациента [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Приступы ангионевротического отёка вызываются спонтанной, неконтролируемой активацией калликреин-кининовой системы плазмы крови и избыточной выработкой вазоактивного пептида брадикинина, который повышает проницаемость эндотелия и приводит к последующей экстравазации жидкости в интерстициальные ткани [7] [8] [9].
Активация фактора свертывания крови XII (FXII; фактор Хагемана) запускает калликреин-кининовую систему, что результирует образованием брадикинина [7] [8] [9]. Фактор Хагемана также задействован во множестве других каскадов, включая каскад коагуляции, фибринолитическую систему и систему комплемента. У здоровых людей калликреин-кининовая система жестко регулируется ингибитором C1-эстеразы (C1-INH) [3] [7] [8] [9] [10]. Большинство случаев наследственного ангионевротического отёка связано с дефицитом (недостаточностью) C1-INH (тип I) или его дисфункцией (тип II) по причине мутаций в гене C1-INH (SERPING1) [1] [2].
Существующие эффективные и в целом безопасные лекарственные средства для профилактики обострений ангионевротического отёка направлены на компенсацию дефицита C1-INH (концентраты C1-INH) или ингибирование высвобождения брадикинина путем воздействия на калликреин плазмы [1] [11]. Эти препараты требуют частых режимов дозирования: например, 2 раза в неделю при приеме концентратов C1-INH и каждые 2 недели при назначении ланаделумаба (lanadelumab) [12] [13]. Однако в клинических исследованиях они характеризовались задержкой достижения максимальной эффективности при достижении устойчивых концентраций (соответственно через 14 или 70 дней от начала лечения), то есть большинство пациентов продолжали сталкиваться с приступами ангиоотёка на протяжении первых 2 месяцев после начала лечения [12] [13].
Вот почему существует потребность в новых, с хорошей переносимостью, настолько же эффективных методах лечения, обеспечивающих удобство, раннюю и длительную защиту от приступов наследственного ангионевротического отёка.
Ключевая роль активированного FXII (FXIIa) в запуске калликреин-кининового каскада дает веские основания предполагать, что терапевтическое воздействие на FXIIa предотвратит последующую выработку брадикинина, которая приводит к приступам ангиоотёка.
Полностью человеческое моноклональное IgG4-антитело гарадацимаб (garadacimab, CSL312) ингибирует FXIIa, тем самым сдерживая каскад событий, приводящих к ангионевротическому отёку. Блокирование FXIIa подавляет патологический каскад ангиоотёка в самом начале его сигнального пути, если сравнивать с другими применяемыми препаратами, которые направлены на нижерасположенные медиаторы [14] [15].
«Такзайро»: новое лекарство для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека
Моноклональное антитело ланаделумаб подавляет протеолитическую активность плазматического калликреина.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование VANGUARD (NCT04656418) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило пациентов (n=64) в возрасте 12 лет и старше с наследственным ангионевротическим отёком (НАО) типа I или типа II.
Среди основных характеристик испытуемых: 58 взрослых и 6 подростков; у 88% НАО типа I, у 89% заболевание в семейном анамнезе; у 59% приступы отёка гортани; 33% ранее получали профилактическое лечение НАО.
Участникам ежемесячно назначали подкожные инъекции плацебо или гарадацимаба (по 200 мг вслед за нагрузочной 400-мг дозой). Было разрешено применять терапевтические средства для неотложного купирования приступов заболевания.
Профилактическая терапия гарадацимабом, осуществляемая на протяжении 6 месяцев, обеспечила статистически значимое (p<0,0001) снижение числа ежемесячных приступов НАО в сравнении с плацебо: на усредненных 86,5% (95% ДИ [здесь и далее]: 57,9–95,7) и медианных 100% [1] [2].
Если до лечения среднее ежемесячное число приступов в группе гарадацимаба и плацебо составляло 3,07 и 2,52, то после лечения оно сократилось (p<0,0001) до усредненных 0,27 и 2,01 и медианных 0,0 (межквартильный размах [IRQ] 0,00–0,31) и 1,35 (IRQ 1,00–3,20).
Если говорить о сокращении числа обострений заболевания с учетом коррекции на их количество до начала терапии, эффективность гарадацимаба оказалась еще выше: усредненных 89,2% (75,6–95,2) относительно плацебо. Число приступов ангионевротического отёка снизилась до ежемесячных усредненных 0,22 (0,11–0,47) и 2,07 (1,49–2,87) — в группе препарата и контроля соответственно.
При этом в период первых 3 месяцев лечения 72% пациентов (n=28), получавших гарадацимаб (p<0,001), вообще не столкнулись с приступами НАО, тогда как в группе плацебо таких испытуемых было зарегистрировано только 8% (n=2).
За 6-месячный период терапии 62% человек (n=24) в группе гарадацимаба были избавлены от обострения заболевания — в группе контроля таких респондентов уже не было.
У 75% больных применение гарадацимаба снизило частоту приступов ангионевротического отёка как минимум на 90%.
Среднее время до первого приступа в группе гарадацимаба составило 72 дня для 75% испытуемых — против 5 дней в контрольной группе.
Профилактика приступов наследственного ангионевротического отёка при помощи гарадацимаба обеспечила явное улучшение качества жизни. Согласно опроснику качества жизни при ангионевротическом отёке (AE-QoL), общий балл снизился на 26,5 пункта, многократно превзойдя порог в 6 баллов, установленный в качестве критерия минимальной клинически значимой разницы (MICD).
Гарадацимаб характеризовался приемлемой переносимостью. Нежелательных явлений (НЯ), которые привели бы к прекращению лечения, не зафиксировано. Наиболее распространенными НЯ были реакции по месту введения препарата, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль — все они проявлялись с легкой степенью выраженности. Ингибирование FXIIa не было ассоциировано с ростом риска кровотечений или тромбоэмболических событий.
По прошествии 6 месяцев участники VANGUARD (n=57), пациенты из предшествовавшего NCT03712228 фазы II (n=35) и дополнительно приглашенные больные (n=69) были переведены в открытое исследование NCT04739059, задача которого состояла в изучении долгосрочных безопасности и эффективности гарадацимаба.
Согласно промежуточным итогам, за медианных 13,8 месяца (11,9–16,3) терапии усредненная частота приступов ангиоотёка снизилась на 95%, с рецидивами заболевания не столкнулись 60% пациентов. Каких-либо серьезных НЯ, связанных с лечением, не наблюдалось [3].
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается открытое клиническое исследование NCT04739059 фазы III, проверяющее долгосрочные эффективность и безопасность гарадацимаба.
Если идущее клиническое испытание NCT05819775 фазы III окажется успешным, гарадацимаб расширит пациентскую популяцию, подключив педиатрических больных в возрасте 2–11 лет.
Завершено клиническое испытание NCT05130970 фазы IIa, которое проверило безопасность, фармакокинетику и фармакодинамику гарадацимаба, назначаемого пациентам (n=81) в возрасте 40 лет и старше с идиопатическим легочным фиброзом. Гипотеза такова, что при этом заболевании фактор свертывания крови XII (FXII) просачивается из поврежденных сосудов в интерстиций легких, где индуцирует выработку интерлейкина 6 (IL -) и усиливает миграцию резидентных фибробластов, что приводит к хроническому воспалению и прогрессированию патологии. Блокада активированного FXII (FXIIa) должна ослабить указанные процессы [1] [2] [3].
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Регуляторное одобрение гарадацимаба (garadacimab) было неминуемо: этот профилактический препарат, будучи в целом безопасным, уверенно доказал свою высочайшую эффективность в задаче долгосрочного предупреждения приступов при наследственном ангионевротическом отёке.
Появление гарадацимаба, который назначается лишь один раз в месяц подкожными инъекциями, отнимающими не более 15 секунд, открыло решительно новый этап в профилактическом лечении наследственного ангионевротического отёка, фактически переведя его из жизнеугрожающего заболевания в хроническое, успешно поддающееся контролю.
Профилактическая терапия первой линии наследственного ангионевротического отёка предполагает назначение экзогенных C1-ингибиторов, которые, реализованные внутривенной или подкожной рецептурами, вводятся каждые 3–4 дня. Столь частое дозирование инъекционных препаратов весьма обременительно для пациента.
Куда более удобен подкожный «Такзайро» (Takhzyro, ланаделумаб), ингибитор плазматического калликреина, который обычно назначается 2 раза в месяц. Для некоторых пациентов оптимальным вариантом профилактики является ежедневный пероральный «Орладейо» (Orladeyo, беротралстат) с аналогичным механизмом действия.
С точки зрения важнейшего для пациента исхода — резкое сокращение числа ангиоотёков или полное их исчезновение — эффективность гарадацимаба очень высока, причем не в ущерб безопасности.
В руках «СиЭсЭл» (CSL) есть ингибиторы C1-эстеразы — внутривенный «Беринерт» (Berinert) и подкожный «Хайгарда» (Haegarda), используемые соответственно для лечения и профилактики рецидивов наследственного ангионевротического отёка, — но австралийское предприятие готово к тому, что гарадацимаб постепенно каннибализирует их продажи. Фармпроизводитель понимает, что правильнее самостоятельно выпустить новое лекарство, пусть даже соперничающее с имеющимся у него же продуктовым портфелем, нежели это сделают конкуренты.
Если сравнивать профилактическую эффективность гарадацимаба, который снижает число рецидивов ангиоотёка на 87% относительно плацебо, с уже существующими препаратами для предупреждения приступов ангионевротического отека, картина рисуется следующей. Ланаделумаб (lanadelumab), применяемый подкожно каждые 2 или 4 недели, снижает ежемесячную частоту обострений заболевания на соответствующих 87% и 73%, каждодневный пероральный беротралстат (berotralstat) — на 44%, вливаемые 2 раза в неделю ингибиторы C1-эстеразы, такие как подкожный «Хайгарда» и внутривенный «Синрайз» (Cinryze) авторства «Шайр» (Shire) / «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) — на 87% и 85%.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ КОНВЕЙЕР
Игроки фармотрасли вовсю трудятся над новыми лекарственными средствами для долгосрочной профилактики приступов наследственного ангионевротического отёка.
ДОНИДАЛОРСЕН
«Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) разработала антисмысловой олигонуклеотид донидалорсен (donidalorsen, IONIS-PKK-LRx), который, связывая мРНК плазматического прекалликреина, подавляет печеночную выработку одноименного белка, что в конечном итоге снижает патологически повышенный уровень брадикинина.
Регистрационное 24-недельное клиническое испытание OASIS-HAE (NCT05139810) фазы III, в котором донидалорсен назначался подкожными инъекциями ежемесячно или каждые 2 месяца, завершено успешно [1]. Донидалорсен обеспечил снижение частоты ежемесячных приступов ангиоотёка на соответствующих 81% и 55% относительно плацебо [2] [3]. Заявка на регистрацию препарата была принята в начале ноября 2024 года — решение регулятора ожидается к вынесению до конца августа 2025-го [4].
Продолжается открытое OASISplus (NCT04307381) фазы III, проверяющее долгосрочные безопасность и эффективность донидалорсена. Установлено, что продолжение экспериментального лечения, применяемого на протяжении 24 недель раз в 4 или 8 недель, привело к улучшило исходов: ежемесячная частота обострений снизилась на 93% и 92% относительно исходной. В когорте пациентов, которые переключились на донидалорсен, перейдя с ланаделумаба, беротралстата или ингибитора C1-эстеразы, отмечено дополнительное 62-процентное уменьшение ежемесячного числа приступов в сравнении с тем, что выдавало предыдущее лечение [2].
В предшествовавшем NCT04030598 фазы II применение донидалорсена каждые 4 недели обеспечило 90-процентное снижение числа приступов ангионевротического отёка в месяц относительно плацебо [5].
Двухлетние наблюдения за участниками продолжающего долгосрочного NCT04307381 фазы II, установили, что назначение донидалорсена каждые 4 или 8 недель привело к уменьшению частоты ежемесячных ангиоотёков на абсолютных 96% и 83% соответственно, причем 99,7% и 62,5% пациентов вообще не столкнулись с приступами заболевания [6] [7]. Среди участников, за которыми наблюдали на протяжении 196 недель (3 года и 10 месяцев), эта частота опустилась на 96% [8].
НАВЕНИБАРТ
«Астриа терапьютикс» (Astria Therapeutics) занимается моноклональным антителом навенибарт (navenibart, STAR-0215), ингибитором плазматического калликреина.
Согласно фармакокинетическим данным, собранным в клиническом испытании NCT05477160 фазы Ia среди здоровых добровольцев, очень длительный период полувыведения навенибарта позволяет подкожно вводить этот препарат раз в 3 месяца. Не исключено, в дальнейшем удастся оптимизировать схему применения, добившись дозирования раз в 6 месяцев [1].
Конструкция STAR-0215, оригинатором которого является «Квеллис байосайенсиз» (Quellis Biosciences), такова, что молекула аллостерически и с высокой селективностью связывается с активным сайтом плазматического калликреина, тем самым надежно его подавляя (без каких-либо внецелевых эффектов), что приводит к снижению выработки брадикинина с последующим предотвращением ангиоотёка. Механизм действия навенибарта схож с таковым у ланаделумаба [2].
Результаты ALPHA-STAR (NCT05695248) фазы Ib/II подтвердили реалистичность концепции очень редкого дозирования навенибарта 2 или 4 раза в год: частота ежемесячных приступов ангионевротического отёка снизилась на 90–96% (в зависимости от когорты пациентов) [3]. Согласно уточненным данным, этот показатель составил 91–95% [4].
К запуску в первом квартале 2025 года запланировано 6-месячное клиническое испытание ALPHA-ORBIT фазы III, которое изучит две схемы применения навенибарта: один раз в 3 или 6 месяцев. Результаты ожидаются к началу 2027-го [5].
ДЕУКРИКТИБАНТ
Швейцарская «Фарварис» (Pharvaris) поставила на деукриктибант (deucrictibant, PHA-022121, PHA121) — пероральный низкомолекулярный конкурентный антагонист брадикининового B2-рецептора (B2R), препятствующий связыванию брадикинина с последним.
Существующий B2R-антагонист «Фиразир» (Firazyr, икатибант), будучи пептидомиметической молекулой, применяется подкожно для острого купирования приступа ангионевротического отёка. Экспериментальный деукриктибант, благодаря химии дейтерия характеризующийся в 20–25 раз более высокой потентностью, чем икатибант (icatibant), изучается в форме двух рецептур: PHVS416 (с немедленным высвобождением) и PHVS719 (с пролонгированным высвобождением). Первая формуляция предназначена для неотложного лечения приступа ангиоотёка, вторая ориентирована на профилактику заболевания.
Деукриктибант (PHVS416), проверенный в 12-недельном клиническом исследовании CHAPTER-1 (NCT05047185) фазы II, обеспечил снижение частоты ежемесячных приступов ангиоотёка на 85% и 79% относительно плацебо (в дозах 40 и 20 мг — по 20 и 10 мг два раза в день соответственно) [1] [2].
Долгосрочные наблюдения на протяжении более чем 1,5 года за участникам CHAPTER-1 установили показатель эффективности 40-мг дозы PHVS416 на уровне 93% [3].
Запущено 24-недельное опорное CHAPTER-3 (NCT06669754) фазы III, которое протестирует профилактику ангиоотёков при помощи деукриктибанта (PHVS719), назначаемого по 40 мг один раз в день. Результаты будут готовы во второй половине 2026 года [4].
В первом квартале 2025 года будет организовано открытое CHAPTER-4 (NCT06679881) для долгосрочной оценки безопасности и эффективности деукриктибанта (PHVS719) на протяжении 138 недель.
ГЕННОЕ РЕДАКТИРОВАНИЕ
«Интеллиа терапьютикс» (Intellia Therapeutics) обратилась к модальности генного редактирования CRISPR/Cas9 in vivo — с надеждой навсегда вылечить наследственный ангионевротический отёк.
NTLA-2002 отключает в гепатоцитах ген KLKB1, кодирующий плазматический прекалликреин (предшественник калликреина), что приводит к снижению выработки одноименного белка с последующим ослаблением чрезмерной продукции брадикинина. Согласно промежуточным результатам продолжающегося клинического исследования NCT05120830 фазы I/II, однократное внутривенное вливание NTLA-2002 привело к 95-процентному снижению числа приступов ангиоотёка в месяц за 16-недельный период наблюдений [1].
Итоговая эффективность NTLA-2002 составила 75–77% [2] [3].
В конце января 2025 года первый пациент получил NTLA-2002 в рамках опорного HAELO (NCT06634420) фазы III [4].
Если всё пойдет удачно, в 2026 году регистрационное досье NTLA-2002 отправится в адрес регуляторов.
