Коротко
- «Илай Лилли» (Eli Lilly) представила «Рейвау» (Reyvow, ласмидитан) — новое лекарственное средство, предназначенное для неотложного купирования приступов острой мигрени, с аурой или без нее, у взрослых. Препарат, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), открыл новый класс противомигренозных лекарственных соединений — дитанов.
- Мигрень — ведущая причина инвалидизации у людей младше 50 лет и вторая самая распространенная в мире причина ограничения трудоспособности, оказывающая серьезное влияние на повседневную жизнь пациентов и их семей. Противомигренозная терапия включает как профилактику для снижения частоты приступов мигрени, так и неотложное их купирование. В задаче профилактики в большинстве случаев помогают противосудорожные медикаменты (топирамат и вальпроевая кислота) и бета-блокаторы (пропранолол и метопролол), реже срабатывают антидепрессанты (амитриптилин и венлафаксин). Для купирования приступов мигрени применяют нестероидные противовоспалительные средства, эрготамины, триптаны.
- Триптаны — самый популярный класс противомигренозных лекарственных средств, включающий семь коммерциализированных представителей: суматриптан (sumatriptan), золмитриптан (zolmitriptan), наратриптан (naratriptan), ризатриптан (rizatriptan), алмотриптан (almotriptan), элетриптан (eletriptan), фроватриптан (frovatriptan). Триптаны, будучи агонистами серотониновых рецепторов 5-HT1 подтипов 5-HT1B и 5-HT1D кровеносных сосудов и нервных окончаний в головном мозге, обеспечивают сужение краниальных сосудов и подавление высвобождения вазоактивных провоспалительных нейропептидов, включая пептид, кодируемый геном кальцитонина (CGRP), и вещество P. Поскольку триптаны активируют 5-HT1B, тем самым вызывая вазоконстрикцию, существует небольшой риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Вот почему триптаны противопоказаны пациентам с сосудистыми заболеваниями, гемиплегической мигренью, неконтролируемой гипертонией, инсультом. Ввиду того, что сердечно-сосудистые нарушения весьма распространены при мигрени, а 30–40% пациентов не отвечают на назначение триптанов, существует необходимость в новых противомигренозных препаратах.
Подробности
Пероральный ласмидитан (lasmiditan, COL-144, LY573144) — низкомолекулярный агонист серотонинового рецептора, избирательно и с высокой аффинностью связывающийся с его подтипом 5-HT1F. Молекула, стимулируя рецепторы 5-HT1F, экспрессируемые на тройничном ганглии и вторичных тройничных нейронах в стволе головного мозга, ингибирует центральную и периферической нейрональную активность с подавлением высвобождения CGRP. Ласмидитан не проявляет активности в отношении 5-HT1B/1D (селективность к ним в 470 раз ниже, чем к 5-HT1F), и потому риск патологической вазоконстрикции отсутствует, тем паче на эндотелиальных или гладкомышечных клетках сосудов головного мозга нет рецепторных белков 5-HT1F.
Безопасность и эффективность ласмидитана были проверены в двух клинических исследованиях SAMURAI (NCT02439320) и SPARTAN (NCT02605174) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), в которых приняли участие взрослые пациенты (n=3177), не менее года страдающие мигренью и сталкивающиеся с 3–8 ее приступами в месяц (менее 15 дней с головной болью в месяц). Испытуемым, которым назначали ласмидитан (50, 100 или 200 мг) либо плацебо в течение четырех часов после начала приступа, было дозволено принимать какой-либо дополнительный препарат для экстренного купирования мигрени по прошествии двух часов после применения экспериментального лечения, однако опиоиды, барбитураты, триптаны и эрготамины дозволены не были.
Первичная конечная точка была установлена избавлением от умеренно-тяжелой головной боли и наиболее беспокоящих симптомов (фотофобии, фонофобии, тошноты) по прошествии двух часов после приема лекарства. Все дозы ласмидитана засвидетельствовали существенно большую пропорцию пациентов, вышедших к заявленному показателю эффективности, в сравнении с получавшими плацебо.
Кроме того, ласмидитан обеспечил длительный терапевтический ответ (в течение 24 и 48 часов), проявляющийся в избавлении от головной боли, избавлении наиболее беспокоящих симптомов, полном избавлении от мигрени, избавлении от инвалидизирующего состояния.
В том случае, если пациенты принимали вторую дозу ласмидитана, —когда он не сработал по прошествии двух часов или когда мигрень вначале затихла, но затем вернулась, — его повторное назначение проявило эффективность только для купирования острого приступа мигрени, но не при рецидиве головной боли.
Дополнительный анализ выявил, что эффективность ласмидитана проявляется вне зависимости от наличия или отсутствия ответа на предшествовавшую терапию триптанами, то есть существуют предпосылки, что ласмидитан способен заменить собой золотой стандарт ведения мигрени.
Ласмидитан превзошел плацебо в популяции пациентов, обращавшихся к фоновой профилактической терапии мигрени в ходе клинических испытаний.
Назначение ласмидитана может сопровождаться дозозависимыми отрицательными побочными реакциями: головокружением (14,7% — совокупная частота для всех доз препарата), парестезией (5,7%), сонливостью (5,5%), усталостью (3,8%), тошнотой (3,4%), мышечной слабостью (1,3%), гипестезией (1,2%). Применение ласмидитана избавлено от ишемических сердечно-сосудистых событий вазоконстрикционной природы, таких как инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака, транзиторный ишемический инсульт, ишемический инсульт, стенокардия. Установлено, что ласмидитан не приводит к сердечно-сосудистым осложнениям у пациентов с минимум одним фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Однако не рекомендовано управлять автомобилем в течение минимум 8 часов после приема ласмидитана, при этом у пациентов нет никакой объективной возможности самостоятельно оценить, насколько препарат, возможно, повлиял на навыки вождения. В ходе отдельных исследований среди здоровых добровольцев установлено, что по прошествии 90 минут после приема ласмидитана наблюдается дозозависимое ухудшение вождения, фиксируемое компьютерной симуляцией.
Терапевтическая эффективность ласмидитана и триптанов в целом идентична: если судить по облегчению боли как пропорции пациентов, головная боль которых из умеренно-тяжелой перешла в легкую либо исчезла полностью за два часа после приема препарата.
В январе 2017 года «Илай Лилли» выложила 960 млн долларов за приобретение «Колюсид фармасьютикалс» (CoLucid Pharmaceuticals), стоящей за разработкой ласмидитана. Что любопытно, молекула была открыта самой «Илай Лилли», а затем продана «Колюсид» в 2005 году. На тот момент терапия боли не была в фокусе американского фармацевтического гиганта, но после реорганизации научно-исследовательских проектов стала весьма актуальной. Учитывая профиль безопасности ласмидитана, который не оказывает сосудосуживающего действия, его коммерческие перспективы масштабны, ведь мигренью страдает свыше миллиарда жителей Земли.
«Рейвау» органично дополнит «Эмгалити» (Emgality, галканезумаб) — моноклональное антитело против пептида, кодируемого геном кальцитонина (CGRP), и применяемое в целях профилактического лечения мигрени у взрослых. «Эмгалити», одобрение на который «Илай Лилли» получила в сентябре 2018 года, стал третьим по счету противомигренозным препаратом класса блокаторов CGRP. Вначале появился «Аймовиг» (Aimovig, эренумаб), разработанный «Амджен» (Amgen) и «Новартис» (Novartis). Затем свет увидел «Аджови» (Ajovy, фреманезумаб) авторства «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries). Готовится эптинезумаб (eptinezumab), за которым стоит «Олдер байофармасьютикалс» (Alder Biopharmaceuticals), недавно купленная датской «Лундбек» (Lundbeck).
В июне 2019 года «Эмгалити» пополнил список показаний, добавив терапию эпизодической кластерной головной боли у взрослых.
Тем временем «Аллерган» (Allergan) и «Байохейвн фармасьютикалс» (Biohaven Pharmaceuticals) дожидаются регуляторного вердикта на пероральные CGRP-ингибиторы уброгепант (ubrogepant) и римегепант (rimegepant) для лечения острой мигрени. Если сравнивать результаты позднестадийных клинических испытаний, эффективность грядущих препаратов всё же уступает ласмидитану. С другой стороны, гепанты характеризуются меньшим числом побочных реакций.
Есть мнение, что именно гепанты станут препаратами выбора для тех, кому противопоказаны триптаны или они перестали работать, тогда как дитаны будут применяться либо в случае провала гепантов, либо на ночь, когда нет необходимости во взаимодействии со сложным техническим оборудованием. Опять же, у гепантов отмечен кумулятивный эффект: длительный прием снижает частоту последующих мигренозных приступов. Кроме того, предварительные данные свидетельствуют о разумности совместного назначения пероральных и инъекционных CGRP-блокаторов.
