«Фазенра»: новый препарат против тяжелой эозинофильной астмы

Коротко

• «АстраЗенека» (AstraZeneca) заручилась разрешением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Фазенра» (Fasenra, бенрализумаб) в качестве дополнительной поддерживающей терапии пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих тяжелой астмой с эозинофильным фенотипом.
• Бенрализумаб (benralizumab) связывается с альфа-субъединицей рецептора интерлейкина 5 (IL-5Rα). Интерлейкин 5 (IL-5) отвечает за рост и дифференцировку, рекрутинг, активацию и выживаемость эозинофилов. Последние, экспрессируя на своей поверхности рецепторный комплекс IL-5, принимают участие в воспалении — важной составляющей патогенеза астмы. Подавление сигнализации IL-5 уменьшает продуцирование и выживаемость эозинофилов. Fc-домен бенрализумаба является афукозилированным, что содействует связыванию этого моноклонального антитела с FcɣRIII-рецепторами на иммунных эффекторных клетках, таких как естественные киллеры, — по итогам запускается механизм апоптоза эозинофилов и базофилов посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC).
• Регулятор вынес положительный вердикт, отталкиваясь от результатов клинических исследований SIROCCO, CALIMA и ZONDA в фазах III, изучивших назначение бенрализумаба на протяжении восьми недель. В сравнении с плацебо продемонстрировано 51-процентное снижение частоты обострений астмы в пересчете на год (AAER) и существенное улучшение функции легких: объем форсированного выдоха за одну секунду (FEV₁) увеличился до 159 мл. Показано 75-процентное медианное уменьшение ежедневного применения кортикостероидов, притом что 52% подходящих пациентов вообще от них отказались.

Подробности

Запуском подкожного «Фазенра» британский фармпроизводитель вступил в прямую конфронтацию с двумя другими моноклональными антителами, таргетированными на IL-5 и назначаемыми для терапии тяжелой эозинофильной астмы, — подкожным «Нукала» (Nucala, меполизумаб) и внутривенным «Синкеа»/«Синкейро» (Cinqair/Cinqaero, реслизумаб), которыми занимаются «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries). «АстраЗенека» понимает, что борьба предстоит напряженная, и потому заблаговременно предприняты определенные шаги.

Так, если препараты конкурентов необходимо вводить ежемесячно, режим применения «Фазенра» предполагает получение первых трех доз каждые четыре недели, а затем по одной дозе каждые восемь недель. Первый год лечения обойдется в 38 тыс. долларов, затем цена курса составит 28 или 33 тыс. долларов за шесть или семь доз. Итоговая стоимость получилась ниже, чем у соперников.

Опять же «Синкеа»/«Синкейро» идет с «чернорамочным» предупреждением относительно риска анафилаксии. Так что основные силы «Фазенра» бросит на противостояние с «Нукала».

У «Нукала», увидевшего свет в декабре 2015 года, есть значительное преимущество в охвате рынка. Кроме того, «ГлаксоСмитКляйн» уже подала заявки на расширение спектра показаний меполизумаба за счет пациентов, страдающих хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с эозинофильным фенотипом или тех, кому поставлен редкий диагноз эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Чёрга — Страусса, аллергический гранулёматоз). Медикамент также изучается в ведении тяжелого гиперэозинофильного синдрома, полипа носа, атопического дерматита.

Бенрализумаб, разработанный «МедИмьюн» (MedImmune), подразделением «АстраЗенека», лицензирован у «Байова» (BioWa), входящей в состав японской «Кёва Хакко Кирин» (Kyowa Hakko Kirin). Молекула проходит испытания в терапии тяжелой ХОБЛ.

Согласно оценкам EvaluatePharma, в 2022 году продажи «Нукала», «Фазенра» и «Синкеа»/«Синкейро» доберутся до 1284, 807 и 117 млн долларов соответственно.

Что касается эффективности указанной тройки медикаментов, ее можно считать практически идентичной. Впрочем, подобные перекрестные сравнения следует проводить лишь условно. К примеру, опорные клинические испытания бенрализумаба проанализировали его влияние на пациентов с эозинофилами 300 клеток/мкл и больше, тогда как клинические исследования меполизумаба привлекли тех, чей эозинофильный профиль характеризовался 150 клетками/мкл и больше. Поскольку уровень эозинофилов напрямую связан с ответом на терапию против интерлейкина 5, понятна причина разбежки в зафиксированной эффективности.

«Фазенра» также подвинет «Ксолар» (Xolair, омализумаб), за которым стоят «Рош» (Roche) и «Новартис» (Novartis), — еще один биологический препарат против умеренно-тяжелой персистирующей астмы. Он ингибирует связывание иммуноглобулина E (IgE) со своим высокоаффинным рецептором (FcεRI) на поверхности тучных клеток и базофилов, тем самым уменьшая высвобождение медиаторов аллергического ответа. Ожидания EvaluatePharma по продажам «Ксолара» в 2022 году составляют 2,26 млрд долларов.

https://www.youtube.com/watch?v=MlvVmf8yxhM

Серьезная опасность грядет со стороны уже одобренного для лечения атопического дерматита (экземы) «Дупиксента» (Dupixent, дупилумаб) — особенно, если «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Санофи» (Sanofi) получат разрешение на его использование вне зависимости от эозинофильного статуса. Этому антагонисту альфа-субъединицы рецептора интерлейкина 4 (IL-4Rα), ингибирующему сигнальные пути интерлейкина 4 (IL-4) и интерлейкина 13 (IL-13), удалось весьма прилично о себе заявить в лечении неконтролируемой персистирующей астмы, уменьшив частоту ее приступов на 60–67% среди пациентов с эозинофилами 150 клеток/мкл и больше. К слову, астматиков с таким профилем насчитывается где-то 70% — у остальных число эозинофилов меньше.

Если верить прогнозам EvaluatePharma, противоастматические продажи «Дупиксента» перевалят за первый миллиард долларов в 2021 году.

В настоящее время самым эффективным экспериментальным лекарством, работающим без всякой привязки к эозинофильному фенотипу, считается тезепелумаб (tezepelumab). Это моноклональное антитело, разрабатываемое «Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» и таргетированное на тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP), продемонстрировало внушительное 71-процентное уменьшение частоты обострений астмы. Между тем его воздействие на иммунную систему теоретически способно привести к развитию инфекций: необходимо выполнить тщательное исследование безопасности лекарственного соединения.