«Золгенсма»: генная терапия, которая вылечит спинальную мышечную атрофию. Все подробности

Не стоит она слезинки хотя бы одного только того замученного ребёнка,
который бил себя кулачонком в грудь и молился в зловонной конуре
неискуплёнными слезами своими к «боженьке».

Ф. М. Достоевский, «Братья Карамазовы»

Свершилось!

В конце мая 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Золгенсма» (Zolgensma, онасемноген абепарвовек) — генную терапию спинальной мышечной атрофии с биаллельной мутацией гена выживаемости моторных нейронов 1 (SMN1) у детей в возрасте младше двух лет. Препарат подходит как симптоматическим пациентам, так и предсимптоматическим, выявляемым генетическим тестированием. Разрешение выдано «Авексис» (AveXis), которую «Новартис» (Novartis) купила за 8,7 млрд долларов.

В середине мая 2020 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) наделило «Золгенсма» маркетинговым разрешением для лечения пациентов со спинальной мышечной атрофией (генетический дефект в хромосомном плече 5q) с биаллельной мутацией гена SMN1 и либо клиническим диагнозом спинальной мышечной атрофии типа I, либо наличием гена SMN2 в количестве до трех копий.

В начале декабря 2021 года «Золгенсма» получил официальную регистрацию в России.

Ключевое преимущество «Золгенсма» перед любыми иными фармакологическими подходами к терапии спинальной мышечной атрофии заключено в возможности полного излечения заболевания — после однократного введения препарата. Во всяком случае на это можно смело рассчитывать, если исходить из фундаментальных принципов генной терапии.

Однако следует четко понимать, что, во-первых, благотворный эффект «Золгенсма» будет проявляться постепенно и, во-вторых, «Золгенсма» не обращает вспять нарушения, уже вызванные болезнью. Другими словами, могут сохраниться некоторые признаки и симптомы спинальной мышечной атрофии, такие как трудности с глотанием и дыханием, мышечная слабость.

Поскольку спинальная мышечная атрофия приводит к прогрессирующему и необратимому повреждению моторных нейронов, польза от применения «Золгенсма» зависит от степени тяжести заболевания на момент лечения. И потому, очевидно, имеет смысл организовывать лечение подходящих пациентов при помощи «Золгенсма» с первых дней их жизни. При этом несмотря на тот факт, что пациенты с симптоматической спинальной мышечной атрофией на поздних стадиях вряд ли достигнут такого же развития общей моторики, как здоровые сверстники без этой болезни, они всё равно извлекут определенную клиническую пользу от генной терапии.

Стоимость лечения при помощи «Золгенсма»

«Новартис» установила цену на «Золгенсма» в размере 2,125 млн долларов за дозу — достаточно одного раза, да и повторные применения не рекомендованы во избежании иммунных реакций. Столь внушительный ценник сделал «Золгенсма» самым дорогим лекарственным средством на планете. К слову, ранее «Новартис» заявляла, что разумная стоимость препарата укладывается в пределы 4,6–5,4 млн долларов.

Можно подумать, что швейцарский фармгигант включил политику невероятной жадности, однако всё тщательно подсчитано. Компания из Базеля исходила из фармакоэкономической модели эффективности затрат, накапливающихся за десять лет лечения, отдача от которого проявляется в добавленных годах жизни с поправкой на ее качество при таком серьезном, инвалидизирующем и смертоносном заболевании, как спинальная мышечная атрофия.

«Спинраза» как точка отсчета для «Золгенсма»

«Новартис», занимаясь ценообразованием «Золгенсма», отталкивалась от того факта, что стоимость новинки должна быть вполовину меньше затрат на 10-летний курс терапии спинальной мышечной атрофии при помощи «Спинразы» (Spinraza, нусинерсен). До сего момента это было единственное лекарство авторства «Байоджен» (Biogen) и «Айонис фармасьютикал» (Ionis Pharmaceuticals), одобренное при данном заболевании. С учетом того, что первый год лечения нусинерсеном обходится в 750 тыс. долларов, а каждый последующий — в 325 тыс. долларов, за десять лет назначения «Спинразы» придется выложить 4,125 млн долларов.

Как же заплатить за «Золгенсма»

«Новартис» работает над реализацией программы, которая позволит, во-первых, выплачивать астрономическую сумму в рассрочку в течение пяти лет — по 425 тыс. долларов ежегодно, и, во-вторых, прекращать оплачивать лечение, если оно вдруг перестало эффективно срабатывать.

Следует понимать, что в цивилизованных странах капиталистического мира, где система национального здравоохранения действительно заботится о благополучии своих граждан и где страховая медицина находится на высочайшем уровне, пациенты не выкладывают из кармана всю стоимость препаратов — лишь какую-то незначительную, посильную каждому сумму. Другими словами, если ты застрахован, то у тебя открыт доступ ко всему арсеналу новейших лекарственных средств, эффективность и безопасность которых медленно, но всё же растет с каждым годом. Конечно, иногда страховщики отказываются включать в свои формуляры те лекарства, которые, по их мнению, стоят слишком дорого с учетом приносимой пользы.

В странах с развивающейся экономикой вроде России, где расходы на оборону и безопасность многократно превышают дотации на здравоохранение, пациентам остается уповать на милость государства, чтобы оно равно как договорилось с «Новартис» о предоставлении скидок, так и выделило бюджет на закупку «Золгенсма». Ну или придется собирать деньги по крохам всем миром. Вряд ли швейцарская фармацевтическая корпорация сойдет с ума, занявшись благотворительностью.

Как получить «Золгенсма» бесплатно

С января 2020 года «Новартис» приступила к бесплатной раздаче «Золгенсма». Для того чтобы получить генотерапию даром, врач, курирующий подходящего для лечения пациента, должен подать соответствующую заявку. Каждые две недели будет проводиться отбор на случайной основе: кому повезет, тому препарат достанется безо всякой оплаты. В лотерее могут участвовать пациенты из любой страны мира, где «Золгенсма» еще официально не одобрен.

«Золгенсма» официально одобрен на следующих территориях: США (24 мая 2019 года), Япония (19 марта 2020 года), Европейский союз (19 мая 2020 года) [а также Великобритания, Исландия, Лихтенштейн и Норвегия], Бразилия (17 августа 2020 года), Израиль, Канада (16 декабря 2020 года), Тайвань, Швейцария, Австралия (24 февраля 2021 года), Аргентина, Южная Корея (28 мая 2021 года), Россия (9 декабря 2021 года).

В течение 2020 года швейцарский фармгигант намеревается наделить безвозмездной генотерапией «Золгенсма» максимум сто человек. Ограничение связано, как заявлено, с производственными мощностями: в настоящее время препарат выпускается на одной площадке, которая должна равно как удовлетворять растущий спрос на лечение ввиду ожидаемого появления «Золгенсма» в других странах, так и обеспечивать его бесперебойные поставки для клинических испытаний. «Новартис», которая планирует запуск еще двух производственных площадок, обещает следовать благотворительной программе длительное время, постепенно наращивая количество бесплатно раздаваемых доз «Золгенсма».

В 2021 году лотерея с бесплатным доступом к генной терапии «Золгенсма» продолжилась: выиграть курс лечения могут максимум сто человек.

А что говорят эксперты о стоимости «Золгенсма»

Согласно подсчетам Института клинико-экономической экспертизы (ICER), разумная стоимость «Золгенсма» укладывается в диапазон 310–900 тыс. или находится в пределах от 710 тыс. до 1,5 млн долларов — в зависимости от какой методологии оценки отталкиваться: качества жизни с учетом прожитых лет (QALY) или добавленных лет жизни (LYG).

После одобрения «Золгенсма» и публикации ее результативности в случае предсимптоматических пациентов и больных спинальной мышечной атрофией типа II, специалисты ICER изменили оценку разумной стоимости генной терапии, повысив ее планку до 1,1–1,9 млн долларов (QALY) и 1,2–2,1 млн долларов (LYG). Таким образом, экспертное мнение по верхней границе сошлось с ценовым предложением «Новартис».

Как работает «Золгенсма»

Спинальная мышечная атрофия — группа редких (9,1 случай на 100 тыс.) генетических заболеваний, характеризующихся прогрессирующей дегенерацией спинного мозга и моторных нейронов ствола мозга, что отражается гипотонией, атрофией скелетных мышц и общей слабостью. Патология вызывается потерей или дисфункцией (делецией, перестройкой или мутацией) в гене выживаемости моторных нейронов 1 (SMN1). Почти все пациенты (95–98%) гомозиготны по дефектному гену SMN1, то есть оба родителя являются носителями рецессивного генетического нарушения.

Онасемноген абепарвовек (onasemnogene abeparvovec, AVXS-101) представляет собой генно-терапевтическое лечение, после единственной внутривенной дозы обеспечивающее замену отсутствующего или дефектного гена SMN1 на его функциональную копию. Итогом становится нормальная выработка белка выживаемости мотонейронов (SMN) — и соответствующее исцеление спинальной мышечной атрофии.

Генотерапия при помощи онасемногена абепарвовека предполагает аденовирусную доставку в организм трансгена SMN, кодирующего полностью функциональный белок SMN и встраивающегося в ядра моторных нейронов. Благодаря способности онасемногена абепарвовека пересекать гематоэнцефалический барьер с последующей трансдукцией клеток-мишеней подтверждена экспрессия SMN в мотонейронах во всех отделах головного и спинного мозга. Использование энхансера цитомегаловируса и куриного бета-актина в качестве гибридного промотора определяет быструю и устойчивую экспрессию SMN.

Капсид нереплицирующегося рекомбинантного аденоассоциированного вирусного вектора серотипа 9 (AAV9) служит для переноса функциональной копии гена выживаемости мотонейронов (SMN), причем минуя гематоэнцефалический барьер.

Стабильный трансген полностью функционального гена SMN встраивается в ядра моторных нейронов.

Трансген SMN представлен самокомплементарной двухцепочечной молекулой, обеспечивающей быстрое наступление эффекта. Обычный одноцепочечный AAV-вектор должен ждать клеточно-опосредованного синтеза комплементарной цепи ДНК для формирования двух цепей, необходимых для последующих транскрипции и синтеза белка.

Использование гибридного промотора, составленного из энхансера цитомегаловируса и куриного бета-актина, определяет непрекращающуюся и стабильную экспрессию SMN.

Оценка биораспределения трансгенных ДНК и мРНК и белка SMN, осуществленная цифровой капельной полимеразной цепной реакцией (ddPCRTM), полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (RT-PCR) и иммуногистохимическим окрашиванием соответственно, выявила, что векторные геномы, РНК-транскрипты и SMN-белки обнаруживаются во всех изученных отделах спинного мозга, в том числе шейном, грудном, поясничном и крестцовом. Экспрессия SMN-белка в моторных нейронах спинного мозга установлена на уровне, схожем с таковым для тканей, не пораженных спинальной мышечной атрофией типа I.

Анализ холинацетилтрансферазы (ChAT), маркера моторных нейронов, засвидетельствовал изобилие последних, причем с нормальными размерами и формой.

В общем и целом доказано, что однократное внутривенное введение «Золгенсма» способно восстановить SMN-экспрессию в моторных нейронах, лишенных функционального гена SMN1. Онасемноген абепарвовек разработан с тем прицелом, что спинальная мышечная атрофия является моногенным заболеванием, то есть достаточно доставить в организм корректную копию проблемного гена, чтобы остановить прогрессирование патологии.

Клиническая эффективность «Золгенсма»

Эффективность «Золгенсма» в отношении педиатрических пациентов в возрасте не старше двух лет была изучена в двух клинических исследованиях (нерандомизированных, открытых, многоцентровых): продолжающихся STR1VE-US (NCT03306277) и завершившихся START (NCT02122952) — фазы III и I/IIa соответственно.

Клинические симптомы спинальной мышечной атрофии типа I участников дебютировали до наступления шестимесячного возраста. Генетическое тестирование испытуемых показало, что у всех присутствуют биаллельные делеции гена SMN1, есть две копии гена SMN2 и отсутствует модификация c.859G>C в экзоне 7 гена SMN2 (наличие таковой свидетельствует о легком фенотипе болезни). Исходный титр антител против AAV9 составлял ≤ 1:50. Все испытуемые получили одну внутривенную инфузию онасемногена абепарвовека.

Результативность терапии спинальной мышечной атрофии при помощи «Золгенсма», на основе которой регулятор вынес положительный вердикт, оценивалась двумя показателями. Во-первых, выживаемостью пациентов — как времени, прошедшего с рождения до либо смертельного исхода, либо необходимости в постоянной искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Последняя подразумевает проведение инвазивной процедуры (трахеостомии) или дополнительной вентиляции легких на протяжении 16 часов и более ежедневно в течение 14 и более дней подряд при отсутствии острых обратимых осложнений или периоперационных изменений.

Во-вторых, улучшениями моторных навыков — согласно шкале младенческих нейромышечных заболеваний теста Детской больницы Филадельфии (CHOP INTEND), общий балл которой варьирует от 0 до 64 (больше — лучше) и которая оценивает способности контролируемых движений головой, перекатываться со спины на бок, стоять, ползать и т. п.

STR1VE-US

Клиническое испытание STR1VE-US (NCT03306277) включило 22 пациента, которым не требовалась неинвазивная ИВЛ и которые могли питаться перорально (парентеральное питание не требовалось). Исходный балл CHOP INTEND составлял усредненных 31,0 (18–47). Средний возраст больных — 3,9 месяца (0,5–5,9). Участники получили одну дозу «Золгенсма» в количестве 1,1×10¹⁴ вирусных геномов на килограмм (вг/кг).

Март 2019 года

На дату начала марта 2019 года клинические результаты следующие:

• 91% пациентов (n=20/22) оставались в живых: один скончался (в возрасте 7,8 месяца) из-за дыхательной недостаточности, не связанной с генотерапией, второй вышел из эксперимента (в возрасте 11,9 месяца) и на момент отказа от исследований требовал постоянной ИВЛ.

• 70% респондентов (n=14/20) достигли 14-месячного возраста без необходимости в постоянной ИВЛ.

• Для справки: согласно естественной динамике спинальной мышечной атрофии типа I, лишь четверть пациентов переходят 14-месячный порог выживаемости без нужды в постоянной ИВЛ.

• Генотерапия «Золгенсма» засвидетельствовала существенное улучшение моторных функций, начиная уже с первого месяца после введения препарата.

• Рост балла CHOP INTEND составил в среднем 6,9; 11,7 и 14,3 пункта — по прошествии соответственно одного, трех и пяти месяцев после введения «Золгенсма».

• 95% пациентов (n=21/22) вышли к клинически значимым 40 баллам и больше по шкале CHOP INTEND, у 50% (n=11/22) этот балл составил минимум 50, а у 9% (n=2/22) достиг 60 и выше.

• Для сравнения: согласно естественному течению спинальной мышечной атрофии типа I, у детей в возрасте 6 месяцев или старше никогда не отмечается и не сохраняется балл CHOP INTEND на уровне 40 пунктов или выше. Более того, в период 6–12 месяцев фиксируется снижение на усредненных 10,7 балла.

• Улучшения моторных навыков на момент среднего возраста 11,9 месяца (9,2–16,9) таковы:

• самостоятельное удержание головы минимум 3 секунды: 80% пациентов (n=16/20) [два участника могли это делать до начала генотерапии, потому были исключены из анализа];
• способность перекатываться со спины на бок: 41% (n=9/22);
• способность сидеть без сторонней поддержки минимум 30 секунд: 50% (n=11/22);
• способность стоять со сторонней помощью: 5% (n=1/22);
• способность ползать: 5% (n=1/22);
• способность самостоятельно вставать и затем стоять без сторонней поддержки: 5% (n=1/22).

Май 2019 года

Дальнейшие наблюдения засвидетельствовали, что на конец мая 2019 года 83% пациентов (n=5/6) из достигших 18-месячного возраста смогли сидеть самостоятельно минимум 30 секунд, а один больной научился стоять и ходить при поддержке.

START

Клиническое испытание START (NCT02122952) вовлекло 15 пациентов, получивших либо низкую дозу препарата (n=3), либо высокую (n=12). Низкая доза составляла приблизительно треть от высокой, которая, в свою очередь, не поддается точной оценке ввиду, как впоследствии выяснилось, некорректной методике измерения концентрации «Золгенсма», а также ее снижения в течение времени хранения. Предположительно, низкая доза находилась в пределах 4,3–4,6×10¹³ вг/кг, а высокая — в диапазоне 1,1–1,4×10¹⁴ вг/кг. В когорте низкой дозы средний возраст участников составлял 6,3 месяца (5,9–7,2), высокой дозы — 3,4 месяца (0,9–7,9).

По истечении 24 месяцев наблюдений данные по когорте высокой дозы следующие:

• Все пациенты оставались в живых без нужды в постоянной ИВЛ.

• Для справки: согласно естественной динамике спинальной мышечной атрофии типа I, до двухлетнего возраста доживают только 8% больных, не нуждающихся в постоянной ИВЛ.

• Генотерапия «Золгенсма» засвидетельствовала существенное улучшение моторных функций, начиная уже с первого месяца после введения препарата. Важное наблюдение: динамика улучшений коррелировала с возрастом — чем раньше было осуществлено лечение, тем увереннее и быстрее восстанавливались моторные функции, причем несмотря на исходно низкой балл CHOP INTEND.

• Исходный усредненный балл CHOP INTEND в 28,2 пункта вырос до 49,6; 53,6 и 55,5 — соответственно по прошествии 6, 12 и 24 месяцев после лечения. 92% пациентов (n=11/12) вышли к клинически значимому баллу CHOP INTEND ≥ 50.

• Улучшения моторных навыков таковы:

• самостоятельное удержание головы минимум 3 секунды: 92% пациентов (n=11/12);
• способность перекатываться со спины на бок: 75% (n=9/12);
• способность сидеть без сторонней поддержки минимум 5 секунд: 92% (n=11/12);
• способность сидеть без сторонней поддержки минимум 10 секунд: 83% (n=10/12);
• способность сидеть без сторонней поддержки минимум 30 секунд: 75% (n=9/12);
• способность стоять со сторонней помощью: 17% (n=2/12);
• способность стоять самостоятельно: 17% (n=2/12);
• способность ходить со сторонней помощью: 17% (n=2/12);
• способность ходить самостоятельно: 17% (n=2/12).

• 60% пациентов (n=6/10), которым изначально не требовалась регулярная поддерживающая двухфазная вентиляция легких с положительным давлением (BiPAP), сохранили данный статус.

• 86% пациентов (n=6/7), изначально не получавших парентеральное питание сохранили данный статус. Только одному больному пришлось временно проводить кормление через зонд ввиду заживления раны в ходе тяжелого восстановительного периода после операции по поводу сколиоза. 80% пациентов (n=4/5), находившихся на парентеральном питании, смогли перейти на стандартное пероральное кормление.

• Назначение «Золгенсма» обеспечило устойчивую поддержку бульбарных функций: 92% пациентов (n=11/12) могли говорить, глотать и питаться перорально.

• Все участники столкнулись с распространенными в детском возрасте респираторными заболеваниями, которые, однако, в случае спинальной мышечной атрофии типа I обычно заканчиваются трахеостомией или смертью. Между тем все пациенты успешно перенесли соответствующую госпитализацию без трахеостомии или необходимости в постоянной ИВЛ.

Март 2019 года

На начало марта 2019 года, по прошествии почти четырех лет наблюдений за согласившимися (n=10) на это участниками из когорты высокой дозы, все (n=10/12) оставались в живых и не требовали постоянной ИВЛ или нутритивной поддержки. Среднее время с момента назначения «Золгенсма» составило 3,7 года (3,3–4,3), а средний возраст пациентов — 3,9 года (3,4–4,8). У всех больных сохранились полученные ранее моторные навыки. Два из четырех человек, которым ранее требовалась поддерживающая BiPAP, отказались от нее.

Май 2019 года

На конец мая 2019 года, когда среднее время после генотерапии составило 3,9 года (3,5–4,6), а средний возраст пациентов — 4,2 года (3,7–5,0), все больные из наблюдаемой когорты высокой дозы (n=10/10) оставались в живых, продолжая демонстрировать улучшение физических навыков. Два пациента, ранее никогда не получавших нусинерсен, научились стоять со сторонней поддержкой. 70% пациентам (n=7/10) более не назначают дополнительное лечение нусинерсеном. 60% пациентам (n=6/10) не требуется поддерживающая BiPAP.

Декабрь 2019 года

На конец декабря 2019 года, по прошествии усредненных 4,5 года (4,1–5,2) после введения «Золгенсма», когда средний возраст пациентов в когорте высокой дозы препарата составил 4,8 года (4,3–5,6), все участники (n=10/10), согласившиеся участвовать в долгосрочных клинических наблюдениях (LT-001), оставались в живых и не требовали постоянной искусственной вентиляции легких.

Приобретенные по завершении START моторные навыки сохранились у всех больных, из них 20% пациентов (n=2/10) обрели навык стоять с поддержкой, притом что никто из не получал дополнительно «Спинразу».

Среди прочих достижений: 60% (n=6/10) не получали никаких других препаратов, изменяющих течение спинальной мышечной атрофии; столько же участников не обращались к регулярной ежедневной кислородной поддержке.

Июнь 2020 года

На начало июня 2020 года все пациенты (100%, n=10/10) из долгосрочных наблюдений LT-001 оставались в живых и не требовали постоянной искусственной вентиляции легких.

Средний возраст пациентов составлял 5,2 года (4,7–6,1), а среднее время, прошедшее после введения «Золгенсма», — 5,0 года (4,6–5,6).

STR1VE-EU

Клиническое испытание STR1VE-EU (NCT03461289) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило пациентов (n=33) со спинальной мышечной атрофией типа I, геном которых характеризовался биаллельной делецией или точечной мутацией гена SMN1 и наличием одной-двух копий гена SMN2. Возраст участников не должен был превышать 6 месяцев к моменту начала генно-терапевтического лечения.

Особенностью набора STR1VE-EU стало то, что тяжесть заболевания некоторых участников была существенно серьезнее, если сравнивать с пациентами в клинических исследованиях START (NCT02122952) и STR1VE-US (NCT03306277). Так, исходный балл CHOP INTEND составлял усредненных 27,6 (14–55), свыше четверти испытуемых (27%, n=9/33) находились на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), а почти одна треть (30%, n=10/33) требовала парентерального питания.

Средний возраст испытуемых на момент введения «Золгенсма» — 4,1 месяца (1,8–6,0), средний возраст манифестации симптомов заболевания — 1,6 месяца, число копий гена SMN2 — 2.

Декабрь 2019 года

На дату конца декабря 2019 года, когда после введения «Золгенсма» прошло усредненных 10,6 месяца (1,8–15,4), а средний возраст пациентов составлял 14,6 месяца (6,9–18,6), без малого все (97%, n=31/32) оставались в бессобытийном статусе, включая 94% (n=30/32), достигших возраста 10,5 месяца, и 56% (n=18/32), добравшихся до возраста 13,6 месяца. Под событием в данном случае понималась необходимость либо в трахеостомии, либо дыхательной поддержке (посредством неинвазивной ИВЛ) на протяжении 16 и более часов ежедневно в течение 14 и более дней подряд при отсутствии острых обратимых осложнений, исключая периоперационную вентиляцию.

Для справки: при естественном течении спинальной мышечной атрофии типа I, оставляемой без какого-либо лечения, бессобытийная выживаемость к возрасту 10,5 и 13,6 месяца оказывается справедливой лишь для 50% и 25% младенцев.

Подавляющее большинство (92%) пациентов, которые изначально не нуждались в кислородной поддержке, либо сохранили данный статус, либо получали двухфазную вентиляцию легких с положительным давлением (BiPAP) в профилактических целях в период острых осложнений. Две трети (67%) получали пищу перорально, не нуждаясь в питательной поддержке, что свидетельствует о стабилизации (или остановке) прогрессирования спинальной мышечной атрофии.

Две трети (66%) испытуемых продемонстрировали моторные навыки, которые не фиксируются, если заболевание не лечить. Так, 25% (n=8/32) смогли самостоятельно находиться в сидячем положении в течении минимум 10 секунд (первичная конечная точка), 63% (n=20/32) обрели способность контроля над удержанием головы, 25% (n=8/32) научились переворачиваться со спины на бок, а у одного пациента получилось стоять, ползать и ходить при сторонней поддержке.

Усредненный рост балла CHOP INTEND составил: 5,9 пункта (по прошествии 1 месяца после введения «Золгенсма», n=31); 10,1 пункта (3 месяцев, n=29); 13,3 пункта (6 месяцев, n=27).

У 66% пациентов (n=21/32) прибавка балла CHOP INTEND вышла к 40 и более пунктам, у 38% (n=12/32) — к 50 и более.

Для справки: при нелеченной спинальной мышечной атрофии типа I больные почти никогда не добираются до балла CHOP INTEND в 40 и более пунктов.

Что касается профиля безопасности «Золгенсма», одному участнику (в возрасте 6,9 месяца) пришлось выйти из клинического испытания ввиду серьезного неблагоприятного события — гипоксически-ишемического поражения головного мозга и респираторного дистресс-синдрома, повлекшего за собой смертельный исход. Вскрытие показало, что генная терапия отношения к этому не имеет.

Буквально все испытуемые (97%, n=32/33) столкнулись с минимум одним побочным явлением, при этом генно-терапевтическое лечение стало причиной возникновения серьезных отрицательных реакций у 6 человек. У почти всех (88%, n=29/33) отмечался рост печеночных трансаминаз, который был купирован кортикостероидом преднизолоном. У 4 больных засвидетельствовано падение количества тромбоцитов ниже 75 тыс./мкл.

Вопросы безопасности «Золгенсма»

Инструкция по медицинскому применению «Золгенсма» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках острого и серьезного поражения печени и повышения уровня аминотрансфераз, причем эта вероятность увеличивается при существующих печеночных нарушениях.

Кроме того, нет безоговорочных данных, как поведет себя организм пациента в случае повторных вливаний «Золгенсма». Считается, что отмеченный после инфузии высокий титр антител против вирусного вектора AAV9, как базы препарата, выступит серьезным препятствием для еще одной дозы генотерапии.

Назначение «Золгенсма» пациентам с запущенными формами спинальной мышечной атрофии (например, при полном параличе конечностей, постоянной зависимости от ИВЛ) не проверялось.

Среди самых распространенных побочных реакций на генотерапию «Золгенсма»: рост аминотрансфераз АЛТ и/или АСТ (27,3% пациентов), рвота (6,8%.)

«Золгенсма» и конкуренты

Появление первой генной терапии спинальной мышечной атрофии негативным образом отразится на доходах «Байоджен» от продажи «Спинразы» и роялти, которое получает «Айонис», основной разработчик этого антисмыслового олигонуклеотида. Нынешний заработок здесь приличен: если в 2017 году нусинерсен сгенерировал 884 млн долларов для «Байоджен», то в 2018-м — уже 1,7 млрд долларов.

Впрочем, инвесторам пока опасаться не следует, поскольку в настоящее время «Золгенсма» разрешен для лечения только младенческой формы спинальной мышечной атрофии — «Спинраза» пригоден для терапии всех пациентов, включая взрослых. Так, согласно экспертным оценкам, в Соединенных Штатах ежегодно ставится приблизительно 400 новых диагнозов спинальной мышечной атрофии — против где-то 7 тыс. пациентов всех возрастов и типов заболевания.

Серьезный конкурентный удар будет нанесен, когда случится одобрение рисдиплама (risdiplam) — модификатора альтернативного сплайсинга пре-мРНК гена SMA2, доводимого до кондиции «Рош» (Roche) и «ПиТиСи терапьютикс» (PTC Therapeutics). Во-первых, он предназначен для терапии всех типов спинальной мышечной атрофии. Во-вторых, его эффективность превосходит таковую для «Спинразы» и лишь немногим уступает результативности «Золгенсма». В-третьих, рисдиплам — пероральный низкомолекулярный препарат, то есть несложный в изготовлении и простой в применении и, скорее всего, не собирающийся заряжать гигантский ценник.

Если верить прогнозам EvaluatePharma, к 2024 году спрос на «Золгенсма» нагонит интерес к «Спинразе», причем продажи последнего будут постепенно снижаться, уступая дорогу главным образом рисдипламу.

«Золгенсма»: что дальше

«Новартис» пробует расширить список терапевтических показаний «Золгенсма», добавляя равно как предсимптоматических пациентов, так и с диагнозами более легких форм спинальной мышечной атрофии — типов II и III.

С недавних пор спинальная мышечная атрофия включена в список заболеваний, рекомендованных для скрининга на их наличие у всех новорожденных в Соединенных Штатах. Другими словами, «Новартис» может предлагать «Золгенсма» каждому пациенту с только что поставленным диагнозом. И это весьма важно ввиду чрезвычайно узкого по времени окна возможностей, предоставляющего высокие шансы на «реанимацию» полного набора моторных нейронов, которые быстро превращаются в дисфункциональные. Их гибель означает точку невозврата.

Если говорить о лечении спинальной мышечной атрофии у пациентов, которые уже достаточно длительное время живут с ней, пока решительно неясно, поможет ли им «Золгенсма». Возможно, критический порог потери моторных нейронов пройден, и даже генотерапия не спасет. Таким образом, сохраняется потребность в фундаментальных исследованиях, которые дадут начало альтернативным вариантам лечения для полностью симптоматических больных со спинальной мышечной атрофией.

SPR1NT

Продолжающееся клиническое испытание SPR1NT (NCT03505099) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) привлекло предсимптоматических (без симптомов и признаков заболевания) пациентов в возрасте до 6 недель с биаллельной делецией гена SMN1 и двумя копиями гена SMN2 (когорта 1) или тремя копиями гена SMN2 (когорта 2) — соответственно тех, кому грозит диагноз спинальной мышечной атрофии типа I или II. Все участники получили одну внутривенную дозу «Золгенсма».

Первичная конечная точка была установлена возможностью самостоятельного сидения в течение минимум 30 секунд (когорта 1) или стояния без сторонней поддержки на протяжении хотя бы 3 секунд (когорта 2), фиксируемой соответственно до прошествия 18 или 24 месяцев после назначения «Золгенсма».

Вторичные конечные точки для когорты 1: бессобытийная (смертельный исход или необходимость в постоянной ИВЛ при отсутствии острых обратимых осложнений или периоперационных изменений) выживаемость (к возрасту 14 месяцев) и способность поддерживать массу тела на уровне 3-й процентили или выше (в соответствии с нормами ВОЗ), причем без нутритивной поддержки (в возрасте до 18 месяцев).

Вторичная конечная точка для когорты 2: способность самостоятельно ходить (к возрасту до 24 месяцев).

«Новартис» исходит из особенностей патогенеза спинальной мышечной атрофии: недостаточность белка SMN, как первопричины заболевания, не только отражается снижением моторных функций, но и приводит к избирательной смерти моторных нейронов. И как только последние исчезли, никакое лекарство не вернет их к жизни. Другими словами, к терапии следует приступать в самом раннем возрасте. Дополнительными доказательствами оправданности данного подхода служат результаты, собранные «Спинразой» в ходе лечения предсимптоматических пациентов.

Однако если пытаться назначать «Золгенсма» слишком рано, есть определенная вероятность столкнуться с биологическим барьером в лице переданным ребенку через плаценту материнским IgG-антителом против AAV9. Поскольку последний является диким несинтетическим вирусом, у большинства взрослых, включая матерей тех детей, которые больны спинальной мышечной атрофией, уже есть иммунитет против него в виде соответствующих антител, инактивирующих «Золгенсма». К счастью, материнские анти-AAV9-антитела присутствуют у плода лишь временно и характеризуются приблизительно трехнедельным периодом полувыведения. И всё же где-то у 5–10% младенцев в возрасте до шести месяцев титр антител против AAV9 превышает пороговый уровень 1:50, тем самым делая невозможным лечение, в том числе заблаговременное, при помощи «Золгенсма».

Сентябрь 2018 года

Согласно промежуточным данным на конец сентября 2018 года, инфузию «Золгенсма» получили 7 пациентов в возрасте 8–37 дней (медиана 12 дней, среднее 21 день) и исходным баллом CHOP INTEND в усредненных 41,7. Рост последнего составил в среднем 6,8 (n=4), 11,0 (n=3), 18,0 (n=3) и 22,5 (n=2) баллов — по прошествии 14 дней, одного, двух и трех месяцев.

Март 2019 года

На начало марта 2019 года все пациенты (n=18/18) оставались в живых и в бессобытийном статусе. Медиана длительности наблюдений — 5,4 месяца, медианный возраст — 6,1 месяца. Среди больных со спинальной мышечной атрофией типа I средняя прибавка балла CHOP INTEND получилась равной 8,9 пункта по прошествии одного месяца, а среднее увеличение балла по шкале Бейли-III для оценки крупной моторики составило 8,4 пункта по истечении двух месяцев. Все пациенты показали выход или сохранение CHOP INTEND на уровне 50 баллов, причем у четырех отмечены 60 баллов, а три достигли максимальных по этой шкале 64 баллов. Пациенты продемонстрировали соответствующие возрасту моторные навыки, в том числе два человека могли самостоятельно сидеть минимум 30 секунд, а один — стоять с поддержкой минимум 2 секунды.

Май 2019 года

На конец мая 2019 года генотерапию прошли 10 пациентов с двумя копиями SMN2, 12 больных — с тремя и один человек — с четырьмя. Все остаются в живых и не требуют постоянной ИВЛ. После шести месяцев наблюдений за когортами с двумя и тремя копиями SMN2 у всех отмечены нормальные глотательные функции и прием пищи через рот. В когорте с двумя копиями SMN2 назначение «Золгенсма» обеспечило выход к 50 баллам CHOP INTEND и выше, причем семь пациентов отметились не менее чем 60 баллами, включая пять участников, зафиксировавших максимальный балл 64. По итогам 60% пациентов (n=6/10) обрели способность самостоятельно сидеть без сторонней поддержки минимум 30 секунд — в среднем возрасте 7,6 месяца, а 30% больных (n=3/10) научились стоять с поддержкой — в среднем возрасте 10,1 месяца.

Декабрь 2019 года

На конец декабря 2019 года генно-терапевтический препарат «Золгенсма» получили 14 и 15 предсимптоматических пациентов — с соответственно двумя и тремя копиями гена SMN2. По прошествии в среднем 10,5 месяца (5,1–18,0) и 8,7 месяца (2,0–13,9) после одной дозы «Золгенсма» их средний возраст составил 11,2 месяца (6,0–18,6) и 9,7 месяца (3,3–15,1). Еще один человек располагал четырьмя копиями гена SMN2, но в анализ эффективности лечения его данные включены не были.

На указанную дату все больные оставались в живых и не требовали постоянной искусственной вентиляции легких. Все участники не нуждались в дополнительной питательной поддержке. У почти всех (97%, n=28/29) масса тела укладывалась в нормальный диапазон.

Половина (50%, n=7/14) пациентов с двумя копиями гена SMN2 и все (100%, n=15/15) испытуемые с тремя копиями гена SMN2 показали развитие крупных моторных навыков на уровне, схожем с таковыми у сверстников без спинальной мышечной атрофии.

У всех (100%, n=14/14) пациентов с двумя копиями гена SMN2 балл CHOP INTEND вырос до 50 и более, притом что у 86% (n=12/14) он оказался равным 60 и больше.

Моторные достижения пациентов с двумя копиями гена SMN2:

• 57% (n=8/14) смогли самостоятельно сидеть в течение минимум 30 секунд, причем 88% (n=7/8) из них добились этого в соответствующие своему возрасту сроки;
• 21% (n=3/14) обрели способность самостоятельно стоять в течение минимум 10 секунд, при этом 2 из 3 человек получили данный навык в соответствующие своему возрасту сроки;
• 29% (n=4/14) научились самостоятельно ходить, и 3 из 4 человек сделали это в соответствующие своему возрасту сроки.

Моторные достижения пациентов с тремя копиями гена SMN2:

• 27% (n=4/15) получили возможность самостоятельно стоять на протяжении минимум 3 секунд, и у всех (n=4/4) данная способность появилась в соответствующие своему возрасту сроки;
• 60% (n=9/15) смогли стоять при сторонней поддержке;
• 13% (n=2/15) начали самостоятельно ходить.

Июнь 2020 года

На начало июня 2020 года наблюдение за пациентами из двух когорт (n=14 и n=15), усредненный возраст которых составил 15,6 месяца (8,8–18,8) и 15,2 месяца (3,3–21,1), продолжилось. По прошествии в среднем 14,1 месяца (8,0–18,4) и 13,1 месяца (2,0–19,9) соответственно после однократного введения «Золгенсма» все больные оставались в живых и не требовали респираторной или питательной поддержки, а их клинические показатели улучшились.

Все пациенты (100%, n=14/14 и n=15/15) продемонстрировали устойчивую прибавку среднего балла по шкале Бейли-III для оценки мелкой и крупной моторики.

При этом у 64% (n=9/14) испытуемых с двумя копиями гена SMN2 и у 100% (n=15/15) с тремя копиями гена SMN2 улучшения крупной моторики оказались аналогичными тем, которые отмечаются у детей в том же возрасте без спинальной мышечной атрофии.

Моторные достижения пациентов с двумя копиями гена SMN2:

• 79% (n=11/14) смогли самостоятельно сидеть в течение минимум 30 секунд, причем 91% (n=10/11) из них добились этого в соответствующие своему возрасту сроки;
• 29% (n=4/14) обрели способность самостоятельно стоять в течение минимум 10 секунд, при этом 50% (n=2/4) из них получили данный навык в соответствующие своему возрасту сроки;
• 36% (n=5/14) научились самостоятельно ходить, и 80% (n=4/5) из них сделали это в соответствующие своему возрасту сроки;
• у всех (100%, n=14/14) балл CHOP INTEND достиг или сохранился на уровне 50 пунктов и более, притом что у 86% (n=12/14) он составил 60 и более.

Моторные достижения пациентов с тремя копиями гена SMN2:

• 53% (n=8/15) получили возможность самостоятельно стоять на протяжении минимум 3 секунд, и у всех (100%, n=8/8) данная способность появилась в соответствующие своему возрасту сроки;
• 40% (n=6/15) начали самостоятельно ходить, причем у всех (100%, n=6/6) указанный моторный навык был достигнут в соответствующие своему возрасту сроки;
• 80% (n=12/15) смогли стоять при сторонней поддержке, и 83% (n=10/12) сделали это в соответствующие своему возрасту сроки.

STRONG

Продолжается клиническое испытание STRONG (NCT03381729) фазы I/II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое), изучающее эффективность и безопасность интратекального введения «Золгенсма» при спинальной мышечной атрофии типа II.

«Новартис» надеялась, что собранных в STRONG данных окажется достаточно для подачи заявки на расширение популяции пациентов, пригодных для лечения при помощи «Золгенсма». Однако в конце сентября 2020 года FDA истребовало проведения подтверждающего клинического исследования. В итоге регуляторный вердикт задержится, есть мнение, аж до 2023 года.

Внутривенное введение «Золгенсма», осуществляемое при спинальной мышечной атрофии типа I, как самой тяжелой формы этого нейромышечного заболевания, предполагает системную доставку генотерапии к моторным нейронам в головном и спинном мозге и другим локациям. В младенческом возрасте критически необходима должная экспрессия белка SMN по всему организму, включая периферические ткани.

Интратекальное введение подразумевает вливание лекарственного препарата в позвоночный канал или субарахноидальное пространство так, чтобы он достиг спинномозговой жидкости. В случае «Золгенсма» это оправданно при спинальной мышечной атрофии типа II или III, с которой сталкиваются, как правило, дети более старшего возраста, подростки и взрослые. Интратекальное введение организует более таргетное нацеливание препарата, когда основной мишенью выступают моторные нейроны на всём протяжении спинного мозга (включая шейный его отдел), а также в стволе и моторной коре головного мозга. И это представляет особой интерес для пациентов, поскольку указанные области контролируют мышцы, участвующие в произвольных движениях, дыхании и глотании. Кроме того, становится возможным назначать препарат в пониженной дозе, снижая риски иммунной реакции на вирусный вектор в периферических тканях.

В октябре 2019 года FDA поставило на частичную паузу клиническую программу, проверяющую интратекальное назначение «Золгенсма». Регулятор выказал обеспокоенность результатами доклинических исследований на животных: интратекальное введение онасемногена абепарвовека приводило к воспалению дорсальных корешковых ганглиев спинного мозга ввиду инфильтрации мононуклеарных клеток и иногда сопровождалось дегенерацией нейронных клеток или их потерей. В ответ на это «Новартис» предоставила данные по безопасности «Золгенсма», свидетельствующие об отсутствии клинических случаев сенсорной нейропатии у 335 пациентов, до конца 2019 года получивших онасемноген абепарвовек внутривенно или интратекально.

Участники STRONG, находящиеся в возрасте от 6 месяцев до 5 лет на момент начала лечения, должны были иметь способность сидеть минимум 10 секунд без сторонней поддержки, но не стоять или ходить. Среди обязательных критериев включения в исследование:

• три копии гена SMN2;

• гомозиготное отсутствие экзона 7 гена SMN1 (встречается у 95% пациентов с диагнозом спинальной мышечной атрофии: соответствующие аберрантные мРНК-транскрипты, лишенные экзона 7, кодируют усеченный и нестабильный белок SMNΔ7);

• отсутствие модифицирующей мутации c.859G>C в экзоне 7 гена SMN2 (наличие таковой свидетельствует о легком фенотипе болезни);

• манифестация клинических признаков и симптомов спинальной мышечной атрофии в возрасте до 12 месяцев.

Больные были распределены на две группы по возрасту начала лечения: от 6 месяцев до 2 лет (группа 1) и от 2 лет включительно до 5 лет (группа 2). Им назначались три различных дозы «Золгенсма»: доза A (6,0×10¹³ вг/кг), доза B (1,2×10¹⁴ вг/кг), доза C (2,4×10¹⁴ вг/кг).

Показатели эффективности лечения должны были сниматься по прошествии 12 месяцев после применения «Золгенсма». Первичная конечная точка для первой группы была заявлена способностью самостоятельно стоять минимум 3 секунды по шкале развития младенцев Бейли, для второй группы — изменением балла по расширенной шкале оценки двигательной функции Хаммерсмита (HFMSE). Вторичная конечная точка для обеих групп была установлена способностью самостоятельно проходить хотя бы 5 шагов с должными координацией и балансом по шкале Бейли.

Для пущего понимания эффективности «Золгенсма»: если спинальную мышечную атрофию типа II оставлять без какого-либо лечения, со временем показатель HFMSE неминуемо ухудшается, больные никогда не могут самостоятельно ходить и зачастую прикованы к инвалидному креслу; свыше 30% пациентов умирают к 25-летнему возрасту.

Март 2019 года

На начало марта 2019 года все пациенты (n=30), наблюдения за которыми велись в среднем 6,5 месяца, оставались в живых. У 19 участников отмечен рост балла HFMSE на усредненных 4,2 пункта. Два человека смогли стоять самостоятельно, один — ходить с поддержкой, еще один — ходить самостоятельно.

Май 2019 года

На конец мая 2019 года, когда одна из вышеуказанных доз «Золгенсма» была назначена 31 пациенту, результаты следующие:

• группа 1

• среди 16 пациентов, получивших дозу A или дозу B, зафиксированы 18 моторных достижений, в том числе такие, что 2 человека обрели возможность самостоятельно стоять, а один из них — самостоятельно ходить.

• группа 2

• при наблюдении на протяжении в среднем 9,3 месяца продемонстрирован рост балла HFMSE на усредненных 5,9 пункта, и это улучшение почти вдвое перешагнуло порог клинической значимости, установленный ростом балла HFMSE минимум на 3,0 пункта;

• половина пациентов (n=6/12) отметилась прибавкой HFMSE минимум на 3,0 пункта, засвидетельствованной в течение первого месяца после вливания «Золгенсма»;

• среди 12 испытуемых, получивших дозу B, зафиксированы 4 моторных достижения, включая обретение одним участником возможности ходить при сторонней поддержке.

Декабрь 2019 года

Собранные на начало декабря 2019 года результаты терапии при помощи «Золгенсма», охватывающие данные 32 пациентов, таковы (приведены сведения об участниках, получивших дозу B [n=25]):

• группа 1 (n=13)

• к первичной и вторичной конечным точкам эффективности лечения вышел один пациент;

• 83% пациентов (n=5/6), достигших возраста, приемлемого для проведения оценки по шкале HFMSE, показали рост на 3,0 балла, фиксируемый в любой временной промежуток после 24-месячного возраста, что соответствует достижениям в группе 2, охватившей более старших пациентов.

• 46% больных (n=6/13) продемонстрировали 18 моторных достижений, включая одного пациента, который смог самостоятельно стоять и ходить.

• группа 2 (n=12)

• достигнута первичная конечная точка эффективности лечения — относительно естественного течения заболевания, оставляемого без надлежащего лечения (p<0,0021);

• пациенты показали клинически значимое улучшение моторных функций, что отразилось ростом балла HFMSE на 6,0 пунктов — по прошествии 12 месяцев после назначения «Золгенсма»;

• при оценке в любой проверочный период почти все (92%) испытуемые (n=11/12) отметились клинически значимой прибавкой балла HFMSE минимум на 3,0 пункта, тем самым подтвердив устойчивый ответ на лечение и явное улучшение течения заболевания в сравнении с оставляемым без терапии (p<0,0001);

• три человека из получивших дозу B показали четыре моторных достижения, включая способность ходить при сторонней поддержке у одного испытуемого;

• возможность проходить хотя бы 5 шагов самостоятельно пока не наблюдалась ни у кого из участников.

REACH

Как только STRONG накопит должный массив данных, будет дан старт клиническому испытанию REACH фазы I, которое охватит пациентов в возрасте от 6 месяцев до 18 лет со спинальной мышечной атрофией типов I, II или III, не подходящих под критерии участия во всех других исследованиях «Золгенсма». Речь идет о тех больных, у которых титр антител против AAV9 выше 1:50. Интратекальное назначение генотерапии будет предваряться процедурой плазмафереза, которая устранит указанные антитела. Во всяком случае испытания на приматах подтвердили состоятельность плазмафереза в задаче избавления от вредных в данном случае анти-AAV9-антител.

Проблемы «Золгенсма»

Как бы то ни было, по-прежнему открытым остается вопрос с длительностью периода исцеления спинальной мышечной атрофии: проведенные клинические испытания всё же коротки, чтобы можно было безоговорочно заявлять о полном излечении, которое сохранится на протяжении всей жизни пациента. Не исключено, со временем экспрессия SMN будет снижаться, притом что повторить генно-терапевтическую процедуру не представляется возможным ввиду высокой вероятности формирования антител против капсидных белков аденовирусного вектора AAV9. Опять же, с взрослением ребенка фенотип спинальной мышечной атрофии может масштабироваться, поражая другие органы и ткани, а в настоящее время неизвестно, воздействует ли положительно генотерапия на клетки иных типов.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Золгенсма» (Zolgensma, онасемноген абепарвовек) в США. [PDF]

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Золгенсма» (Zolgensma, онасемноген абепарвовек) в Европейском союзе. [PDF]