Не стоит она слезинки хотя бы одного только того замученного ребёнка,
который бил себя кулачонком в грудь и молился в зловонной конуре
неискуплёнными слезами своими к «боженьке».
Ф. М. Достоевский, «Братья Карамазовы»
Свершилось!
В конце мая 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Золгенсма» (Zolgensma, онасемноген абепарвовек) — генную терапию спинальной мышечной атрофии с биаллельной мутацией гена выживаемости моторных нейронов 1 (SMN1) у детей в возрасте младше двух лет. Препарат подходит как симптоматическим пациентам, так и предсимптоматическим, выявляемым генетическим тестированием. Разрешение выдано «Авексис» (AveXis), которую «Новартис» (Novartis) купила за 8,7 млрд долларов.
В середине мая 2020 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) наделило «Золгенсма» маркетинговым разрешением для лечения пациентов со спинальной мышечной атрофией (генетический дефект в хромосомном плече 5q) с биаллельной мутацией гена SMN1 и либо клиническим диагнозом спинальной мышечной атрофии типа I, либо наличием гена SMN2 в количестве до трех копий.
В начале декабря 2021 года «Золгенсма» получил официальную регистрацию в России.
Ключевое преимущество «Золгенсма» перед любыми иными фармакологическими подходами к терапии спинальной мышечной атрофии заключено в возможности полного излечения заболевания — после однократного введения препарата. Во всяком случае на это можно смело рассчитывать, если исходить из фундаментальных принципов генной терапии.
Однако следует четко понимать, что, во-первых, благотворный эффект «Золгенсма» будет проявляться постепенно и, во-вторых, «Золгенсма» не обращает вспять нарушения, уже вызванные болезнью. Другими словами, могут сохраниться некоторые признаки и симптомы спинальной мышечной атрофии, такие как трудности с глотанием и дыханием, мышечная слабость.
Поскольку спинальная мышечная атрофия приводит к прогрессирующему и необратимому повреждению моторных нейронов, польза от применения «Золгенсма» зависит от степени тяжести заболевания на момент лечения. И потому, очевидно, имеет смысл организовывать лечение подходящих пациентов при помощи «Золгенсма» с первых дней их жизни. При этом несмотря на тот факт, что пациенты с симптоматической спинальной мышечной атрофией на поздних стадиях вряд ли достигнут такого же развития общей моторики, как здоровые сверстники без этой болезни, они всё равно извлекут определенную клиническую пользу от генной терапии.
Стоимость лечения при помощи «Золгенсма»
«Новартис» установила цену на «Золгенсма» в размере 2,125 млн долларов за дозу — достаточно одного раза, да и повторные применения не рекомендованы во избежании иммунных реакций. Столь внушительный ценник сделал «Золгенсма» самым дорогим лекарственным средством на планете. К слову, ранее «Новартис» заявляла, что разумная стоимость препарата укладывается в пределы 4,6–5,4 млн долларов.
Можно подумать, что швейцарский фармгигант включил политику невероятной жадности, однако всё тщательно подсчитано. Компания из Базеля исходила из фармакоэкономической модели эффективности затрат, накапливающихся за десять лет лечения, отдача от которого проявляется в добавленных годах жизни с поправкой на ее качество при таком серьезном, инвалидизирующем и смертоносном заболевании, как спинальная мышечная атрофия.
«Спинраза» как точка отсчета для «Золгенсма»
«Новартис», занимаясь ценообразованием «Золгенсма», отталкивалась от того факта, что стоимость новинки должна быть вполовину меньше затрат на 10-летний курс терапии спинальной мышечной атрофии при помощи «Спинразы» (Spinraza, нусинерсен). До сего момента это было единственное лекарство авторства «Байоджен» (Biogen) и «Айонис фармасьютикал» (Ionis Pharmaceuticals), одобренное при данном заболевании. С учетом того, что первый год лечения нусинерсеном обходится в 750 тыс. долларов, а каждый последующий — в 325 тыс. долларов, за десять лет назначения «Спинразы» придется выложить 4,125 млн долларов.
Как же заплатить за «Золгенсма»
«Новартис» работает над реализацией программы, которая позволит, во-первых, выплачивать астрономическую сумму в рассрочку в течение пяти лет — по 425 тыс. долларов ежегодно, и, во-вторых, прекращать оплачивать лечение, если оно вдруг перестало эффективно срабатывать.
Следует понимать, что в цивилизованных странах капиталистического мира, где система национального здравоохранения действительно заботится о благополучии своих граждан и где страховая медицина находится на высочайшем уровне, пациенты не выкладывают из кармана всю стоимость препаратов — лишь какую-то незначительную, посильную каждому сумму. Другими словами, если ты застрахован, то у тебя открыт доступ ко всему арсеналу новейших лекарственных средств, эффективность и безопасность которых медленно, но всё же растет с каждым годом. Конечно, иногда страховщики отказываются включать в свои формуляры те лекарства, которые, по их мнению, стоят слишком дорого с учетом приносимой пользы.
В странах с развивающейся экономикой вроде России, где расходы на оборону и безопасность многократно превышают дотации на здравоохранение, пациентам остается уповать на милость государства, чтобы оно равно как договорилось с «Новартис» о предоставлении скидок, так и выделило бюджет на закупку «Золгенсма». Ну или придется собирать деньги по крохам всем миром. Вряд ли швейцарская фармацевтическая корпорация сойдет с ума, занявшись благотворительностью.
Как получить «Золгенсма» бесплатно
С января 2020 года «Новартис» приступила к бесплатной раздаче «Золгенсма». Для того чтобы получить генотерапию даром, врач, курирующий подходящего для лечения пациента, должен подать соответствующую заявку. Каждые две недели будет проводиться отбор на случайной основе: кому повезет, тому препарат достанется безо всякой оплаты. В лотерее могут участвовать пациенты из любой страны мира, где «Золгенсма» еще официально не одобрен.
«Золгенсма» официально одобрен на следующих территориях: США (24 мая 2019 года), Япония (19 марта 2020 года), Европейский союз (19 мая 2020 года) [а также Великобритания, Исландия, Лихтенштейн и Норвегия], Бразилия (17 августа 2020 года), Израиль, Канада (16 декабря 2020 года), Тайвань, Швейцария, Австралия (24 февраля 2021 года), Аргентина, Южная Корея (28 мая 2021 года), Россия (9 декабря 2021 года).
В течение 2020 года швейцарский фармгигант намеревается наделить безвозмездной генотерапией «Золгенсма» максимум сто человек. Ограничение связано, как заявлено, с производственными мощностями: в настоящее время препарат выпускается на одной площадке, которая должна равно как удовлетворять растущий спрос на лечение ввиду ожидаемого появления «Золгенсма» в других странах, так и обеспечивать его бесперебойные поставки для клинических испытаний. «Новартис», которая планирует запуск еще двух производственных площадок, обещает следовать благотворительной программе длительное время, постепенно наращивая количество бесплатно раздаваемых доз «Золгенсма».
В 2021 году лотерея с бесплатным доступом к генной терапии «Золгенсма» продолжилась: выиграть курс лечения могут максимум сто человек.
А что говорят эксперты о стоимости «Золгенсма»
Согласно подсчетам Института клинико-экономической экспертизы (ICER), разумная стоимость «Золгенсма» укладывается в диапазон 310–900 тыс. или находится в пределах от 710 тыс. до 1,5 млн долларов — в зависимости от какой методологии оценки отталкиваться: качества жизни с учетом прожитых лет (QALY) или добавленных лет жизни (LYG).
После одобрения «Золгенсма» и публикации ее результативности в случае предсимптоматических пациентов и больных спинальной мышечной атрофией типа II, специалисты ICER изменили оценку разумной стоимости генной терапии, повысив ее планку до 1,1–1,9 млн долларов (QALY) и 1,2–2,1 млн долларов (LYG). Таким образом, экспертное мнение по верхней границе сошлось с ценовым предложением «Новартис».
Как работает «Золгенсма»
Спинальная мышечная атрофия — группа редких (9,1 случай на 100 тыс.) генетических заболеваний, характеризующихся прогрессирующей дегенерацией спинного мозга и моторных нейронов ствола мозга, что отражается гипотонией, атрофией скелетных мышц и общей слабостью. Патология вызывается потерей или дисфункцией (делецией, перестройкой или мутацией) в гене выживаемости моторных нейронов 1 (SMN1). Почти все пациенты (95–98%) гомозиготны по дефектному гену SMN1, то есть оба родителя являются носителями рецессивного генетического нарушения.
Онасемноген абепарвовек (onasemnogene abeparvovec, AVXS-101) представляет собой генно-терапевтическое лечение, после единственной внутривенной дозы обеспечивающее замену отсутствующего или дефектного гена SMN1 на его функциональную копию. Итогом становится нормальная выработка белка выживаемости мотонейронов (SMN) — и соответствующее исцеление спинальной мышечной атрофии.
Генотерапия при помощи онасемногена абепарвовека предполагает аденовирусную доставку в организм трансгена SMN, кодирующего полностью функциональный белок SMN и встраивающегося в ядра моторных нейронов. Благодаря способности онасемногена абепарвовека пересекать гематоэнцефалический барьер с последующей трансдукцией клеток-мишеней подтверждена экспрессия SMN в мотонейронах во всех отделах головного и спинного мозга. Использование энхансера цитомегаловируса и куриного бета-актина в качестве гибридного промотора определяет быструю и устойчивую экспрессию SMN.
Оценка биораспределения трансгенных ДНК и мРНК и белка SMN, осуществленная цифровой капельной полимеразной цепной реакцией (ddPCRTM), полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (RT-PCR) и иммуногистохимическим окрашиванием соответственно, выявила, что векторные геномы, РНК-транскрипты и SMN-белки обнаруживаются во всех изученных отделах спинного мозга, в том числе шейном, грудном, поясничном и крестцовом. Экспрессия SMN-белка в моторных нейронах спинного мозга установлена на уровне, схожем с таковым для тканей, не пораженных спинальной мышечной атрофией типа I.
Анализ холинацетилтрансферазы (ChAT), маркера моторных нейронов, засвидетельствовал изобилие последних, причем с нормальными размерами и формой.
В общем и целом доказано, что однократное внутривенное введение «Золгенсма» способно восстановить SMN-экспрессию в моторных нейронах, лишенных функционального гена SMN1. Онасемноген абепарвовек разработан с тем прицелом, что спинальная мышечная атрофия является моногенным заболеванием, то есть достаточно доставить в организм корректную копию проблемного гена, чтобы остановить прогрессирование патологии.
Клиническая эффективность «Золгенсма»
Эффективность «Золгенсма» в отношении педиатрических пациентов в возрасте не старше двух лет была изучена в двух клинических исследованиях (нерандомизированных, открытых, многоцентровых): продолжающихся STR1VE-US (NCT03306277) и завершившихся START (NCT02122952) — фазы III и I/IIa соответственно.
Клинические симптомы спинальной мышечной атрофии типа I участников дебютировали до наступления шестимесячного возраста. Генетическое тестирование испытуемых показало, что у всех присутствуют биаллельные делеции гена SMN1, есть две копии гена SMN2 и отсутствует модификация c.859G>C в экзоне 7 гена SMN2 (наличие таковой свидетельствует о легком фенотипе болезни). Исходный титр антител против AAV9 составлял ≤ 1:50. Все испытуемые получили одну внутривенную инфузию онасемногена абепарвовека.
Результативность терапии спинальной мышечной атрофии при помощи «Золгенсма», на основе которой регулятор вынес положительный вердикт, оценивалась двумя показателями. Во-первых, выживаемостью пациентов — как времени, прошедшего с рождения до либо смертельного исхода, либо необходимости в постоянной искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Последняя подразумевает проведение инвазивной процедуры (трахеостомии) или дополнительной вентиляции легких на протяжении 16 часов и более ежедневно в течение 14 и более дней подряд при отсутствии острых обратимых осложнений или периоперационных изменений.
Во-вторых, улучшениями моторных навыков — согласно шкале младенческих нейромышечных заболеваний теста Детской больницы Филадельфии (CHOP INTEND), общий балл которой варьирует от 0 до 64 (больше — лучше) и которая оценивает способности контролируемых движений головой, перекатываться со спины на бок, стоять, ползать и т. п.
STR1VE-US
Клиническое испытание STR1VE-US (NCT03306277) включило 22 пациента, которым не требовалась неинвазивная ИВЛ и которые могли питаться перорально (парентеральное питание не требовалось). Исходный балл CHOP INTEND составлял усредненных 31,0 (18–47). Средний возраст больных — 3,9 месяца (0,5–5,9). Участники получили одну дозу «Золгенсма» в количестве 1,1×1014 вирусных геномов на килограмм (вг/кг).
Март 2019 года
На дату начала марта 2019 года клинические результаты следующие:
- 91% пациентов (n=20/22) оставались в живых: один скончался (в возрасте 7,8 месяца) из-за дыхательной недостаточности, не связанной с генотерапией, второй вышел из эксперимента (в возрасте 11,9 месяца) и на момент отказа от исследований требовал постоянной ИВЛ.
- 70% респондентов (n=14/20) достигли 14-месячного возраста без необходимости в постоянной ИВЛ.
- Для справки: согласно естественной динамике спинальной мышечной атрофии типа I, лишь четверть пациентов переходят 14-месячный порог выживаемости без нужды в постоянной ИВЛ.
- Генотерапия «Золгенсма» засвидетельствовала существенное улучшение моторных функций, начиная уже с первого месяца после введения препарата.
- Рост балла CHOP INTEND составил в среднем 6,9; 11,7 и 14,3 пункта — по прошествии соответственно одного, трех и пяти месяцев после введения «Золгенсма».
- 95% пациентов (n=21/22) вышли к клинически значимым 40 баллам и больше по шкале CHOP INTEND, у 50% (n=11/22) этот балл составил минимум 50, а у 9% (n=2/22) достиг 60 и выше.
- Для сравнения: согласно естественному течению спинальной мышечной атрофии типа I, у детей в возрасте 6 месяцев или старше никогда не отмечается и не сохраняется балл CHOP INTEND на уровне 40 пунктов или выше. Более того, в период 6–12 месяцев фиксируется снижение на усредненных 10,7 балла.
- Улучшения моторных навыков на момент среднего возраста 11,9 месяца (9,2–16,9) таковы:
- самостоятельное удержание головы минимум 3 секунды: 80% пациентов (n=16/20) [два участника могли это делать до начала генотерапии, потому были исключены из анализа];
- способность перекатываться со спины на бок: 41% (n=9/22);
- способность сидеть без сторонней поддержки минимум 30 секунд: 50% (n=11/22);
- способность стоять со сторонней помощью: 5% (n=1/22);
- способность ползать: 5% (n=1/22);
- способность самостоятельно вставать и затем стоять без сторонней поддержки: 5% (n=1/22).
Май 2019 года
Дальнейшие наблюдения засвидетельствовали, что на конец мая 2019 года 83% пациентов (n=5/6) из достигших 18-месячного возраста смогли сидеть самостоятельно минимум 30 секунд, а один больной научился стоять и ходить при поддержке.
START
Клиническое испытание START (NCT02122952) вовлекло 15 пациентов, получивших либо низкую дозу препарата (n=3), либо высокую (n=12). Низкая доза составляла приблизительно треть от высокой, которая, в свою очередь, не поддается точной оценке ввиду, как впоследствии выяснилось, некорректной методике измерения концентрации «Золгенсма», а также ее снижения в течение времени хранения. Предположительно, низкая доза находилась в пределах 4,3–4,6×1013 вг/кг, а высокая — в диапазоне 1,1–1,4×1014 вг/кг. В когорте низкой дозы средний возраст участников составлял 6,3 месяца (5,9–7,2), высокой дозы — 3,4 месяца (0,9–7,9).
По истечении 24 месяцев наблюдений данные по когорте высокой дозы следующие:
- Все пациенты оставались в живых без нужды в постоянной ИВЛ.
- Для справки: согласно естественной динамике спинальной мышечной атрофии типа I, до двухлетнего возраста доживают только 8% больных, не нуждающихся в постоянной ИВЛ.
- Генотерапия «Золгенсма» засвидетельствовала существенное улучшение моторных функций, начиная уже с первого месяца после введения препарата. Важное наблюдение: динамика улучшений коррелировала с возрастом — чем раньше было осуществлено лечение, тем увереннее и быстрее восстанавливались моторные функции, причем несмотря на исходно низкой балл CHOP INTEND.
- Исходный усредненный балл CHOP INTEND в 28,2 пункта вырос до 49,6; 53,6 и 55,5 — соответственно по прошествии 6, 12 и 24 месяцев после лечения. 92% пациентов (n=11/12) вышли к клинически значимому баллу CHOP INTEND ≥ 50.
- Улучшения моторных навыков таковы:
- самостоятельное удержание головы минимум 3 секунды: 92% пациентов (n=11/12);
- способность перекатываться со спины на бок: 75% (n=9/12);
- способность сидеть без сторонней поддержки минимум 5 секунд: 92% (n=11/12);
- способность сидеть без сторонней поддержки минимум 10 секунд: 83% (n=10/12);
- способность сидеть без сторонней поддержки минимум 30 секунд: 75% (n=9/12);
- способность стоять со сторонней помощью: 17% (n=2/12);
- способность стоять самостоятельно: 17% (n=2/12);
- способность ходить со сторонней помощью: 17% (n=2/12);
- способность ходить самостоятельно: 17% (n=2/12).
- 60% пациентов (n=6/10), которым изначально не требовалась регулярная поддерживающая двухфазная вентиляция легких с положительным давлением (BiPAP), сохранили данный статус.
- 86% пациентов (n=6/7), изначально не получавших парентеральное питание сохранили данный статус. Только одному больному пришлось временно проводить кормление через зонд ввиду заживления раны в ходе тяжелого восстановительного периода после операции по поводу сколиоза. 80% пациентов (n=4/5), находившихся на парентеральном питании, смогли перейти на стандартное пероральное кормление.
- Назначение «Золгенсма» обеспечило устойчивую поддержку бульбарных функций: 92% пациентов (n=11/12) могли говорить, глотать и питаться перорально.
- Все участники столкнулись с распространенными в детском возрасте респираторными заболеваниями, которые, однако, в случае спинальной мышечной атрофии типа I обычно заканчиваются трахеостомией или смертью. Между тем все пациенты успешно перенесли соответствующую госпитализацию без трахеостомии или необходимости в постоянной ИВЛ.
Март 2019 года
На начало марта 2019 года, по прошествии почти четырех лет наблюдений за согласившимися (n=10) на это участниками из когорты высокой дозы, все (n=10/12) оставались в живых и не требовали постоянной ИВЛ или нутритивной поддержки. Среднее время с момента назначения «Золгенсма» составило 3,7 года (3,3–4,3), а средний возраст пациентов — 3,9 года (3,4–4,8). У всех больных сохранились полученные ранее моторные навыки. Два из четырех человек, которым ранее требовалась поддерживающая BiPAP, отказались от нее.
Май 2019 года
На конец мая 2019 года, когда среднее время после генотерапии составило 3,9 года (3,5–4,6), а средний возраст пациентов — 4,2 года (3,7–5,0), все больные из наблюдаемой когорты высокой дозы (n=10/10) оставались в живых, продолжая демонстрировать улучшение физических навыков. Два пациента, ранее никогда не получавших нусинерсен, научились стоять со сторонней поддержкой. 70% пациентам (n=7/10) более не назначают дополнительное лечение нусинерсеном. 60% пациентам (n=6/10) не требуется поддерживающая BiPAP.
Декабрь 2019 года
На конец декабря 2019 года, по прошествии усредненных 4,5 года (4,1–5,2) после введения «Золгенсма», когда средний возраст пациентов в когорте высокой дозы препарата составил 4,8 года (4,3–5,6), все участники (n=10/10), согласившиеся участвовать в долгосрочных клинических наблюдениях (LT-001), оставались в живых и не требовали постоянной искусственной вентиляции легких.
Приобретенные по завершении START моторные навыки сохранились у всех больных, из них 20% пациентов (n=2/10) обрели навык стоять с поддержкой, притом что никто из не получал дополнительно «Спинразу».
Среди прочих достижений: 60% (n=6/10) не получали никаких других препаратов, изменяющих течение спинальной мышечной атрофии; столько же участников не обращались к регулярной ежедневной кислородной поддержке.
Июнь 2020 года
На начало июня 2020 года все пациенты (100%, n=10/10) из долгосрочных наблюдений LT-001 оставались в живых и не требовали постоянной искусственной вентиляции легких.
Средний возраст пациентов составлял 5,2 года (4,7–6,1), а среднее время, прошедшее после введения «Золгенсма», — 5,0 года (4,6–5,6).
STR1VE-EU
Клиническое испытание STR1VE-EU (NCT03461289) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило пациентов (n=33) со спинальной мышечной атрофией типа I, геном которых характеризовался биаллельной делецией или точечной мутацией гена SMN1 и наличием одной-двух копий гена SMN2. Возраст участников не должен был превышать 6 месяцев к моменту начала генно-терапевтического лечения.
Особенностью набора STR1VE-EU стало то, что тяжесть заболевания некоторых участников была существенно серьезнее, если сравнивать с пациентами в клинических исследованиях START (NCT02122952) и STR1VE-US (NCT03306277). Так, исходный балл CHOP INTEND составлял усредненных 27,6 (14–55), свыше четверти испытуемых (27%, n=9/33) находились на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), а почти одна треть (30%, n=10/33) требовала парентерального питания.
Средний возраст испытуемых на момент введения «Золгенсма» — 4,1 месяца (1,8–6,0), средний возраст манифестации симптомов заболевания — 1,6 месяца, число копий гена SMN2 — 2.