«ЭббВи» (AbbVie) купила «Мавуфарма» (Mavupharma), разрабатывающую терапевтические соединения, таргетированные на сигнальный путь STING и способные проявить себя в лечении онкологических заболеваний. Финансовые условия сделки не раскрываются.
Стимулятор генов интерферона (STING), или трансмембранный белок 173 (TMEM173), играет важную роль в процессах врожденного иммунитета. В ответ на инфицирование клеток внутриклеточными патогенами, такими как вирусы, микобактерии и паразиты, STING — благодаря цитозольным ДНК-датчикам вроде цикло-ГМФ-АМФ-синтазы (cGAS) — выявляет присутствие чужеродных нуклеиновых кислот, заставляя зараженную клетку синтезировать интерферон бета (IFN-β) и свыше десяти форм интерферона альфа (IFN-α). Интерфероны I типа защищают соседние клетки от локальной инфекции посредством связывания с их рецепторами IFN-α и IFN-β.
STING-опосредованная секреция цитокинов активирует адаптивный иммунитет и препятствует опухолевому росту. Так, STING-распознавание опухолевой ДНК, в том числе на фоне облучения, приводит к секреции IFN-α/β, осуществляемой дендритными клетками (DC) CD8α+, что обеспечивает усиленное кросс-примирование и активацию киллерных T-клеток CD8+, а повреждение ДНК, индуцированное карциногенами, стимулирует сигнальный путь STING, результируя экспрессией провоспалительных цитокинов интерферона 18 (IL-18) и интерлейкина 1 бета (IL-1β), что отражается контролем над опухолевым ростом.
Проверяются различные терапевтические стратегии, сочетающие STING-таргетирование с иммуномодуляцией и противораковыми препаратами. Добавление агонистов STING, вызывающее зависимые от CD8+ T-клеток противоопухолевые ответы, подтверждено в случае комбинирования со следующими терапевтическими подходами: вакцинирование (аттенуированными Listeria monocytogenes, экспрессирующими опухолеассоциированный антиген MAGEB2; облученными секретирующими GM-CSF опухолевыми клетками; TriVax), лучевая терапия, химиопрепараты (5-фторурацил), ингибиторы иммунных контрольных точек [ИИКТ] (блокаторы PD-1).
Ведущим клиническим препаратом-кандидатом «Мавуфарма» является MAVU-104 — пероральный низкомолекулярный ингибитор эктонуклеотида пирофосфатазы/фосфодиэстеразы 1 (ENPP1). Этот фермент снижает уровень циклического гуанозинмонофосфата-аденозинмонофосфата (cGAMP) посредством гидролиза последнего, ответственного за связывание и активацию STING. Подавление энзиматической активности ENPP1 обеспечивает высококонтролируемое усиление STING-сигнализации, которое, согласно множеству опухолевых доклинических моделей, результирует выраженным терапевтическим эффектом.
Как полагает «Мавуфарма», блокирование отрицательного регулятора STING-сигнализации вместо прямого стимулирования последней позволяет добиться активации врожденной иммунной системы, степень и продолжительность которой хорошо управляема во избежании сверхстимулирования и чрезмерного выброса цитокинов. Кроме того, ингибирование ENPP1 осуществляет усиление STING-сигнализации только тогда, когда этот путь уже активирован, например облучением или ИИКТ, и не занимается этим в нецелевых тканях.
Сооснователем «Мавуфарма» является Майкл Галлатин (Michael Gallatin), за плечами которого непосредственное участие в создании двух фармкомпаний: «Калистога фармасьютикалс» (Calistoga Pharmaceuticals), разработавшей онкогематологический «Зиделиг» (Zydelig, иделалисиб) и в 2011 году купленной «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), и «Стромедикс» (Stromedix), стоящей за противофиброзным BG00011 (STX-100) и в 2012-м поглощенной «Байоджен» (Biogen).
Вопросы STING-стимулирования интересуют и других игроков фармотрасли. Так, в мае 2019 года «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) лицензировала у индийской «Кьюрадев фарма» (Curadev Pharma) CRD5500 — низкомолекулярный STING-агонист, который вполне может быть скомбинирован с другими соединениями вроде трастузумаба, рождая соответствующий конъюгат моноклонального антитела. В руках самой «Такеда» уже есть STING-агонист TAK-676.
В августе 2017 года «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) купила «Ай-фи-эм терапьютикс» (IFM Therapeutics), выложив авансом 300 млн долларов и пообещав еще до 1,01 млрд долларов за каждый первый успешный препарат из двух программ — агонистов STING и цитозольного белка криопирина (NLRP3).
В марте 2015 года «Новартис» (Novartis) заплатила авансом 200 млн долларов и внесла инвестиционных 25 млн долларов за доступ к портфелю «Адуро байотек» (Aduro Biotech) из STING-агонистов, реализованных низкомолекулярными циклическими динуклеотидами (CDN). Если всё пойдет успешно, «Адуро» получит еще до 525 млн долларов.
Экспериментальный ADU-S100 (MIW815) проходит клинические испытания фаз I и II лечения распространенных или метастатических солидных опухолей, рака органов головы и шеи, лимфом. Вводимый интратуморально ADU-S100 назначается в рамках комбинированной терапии, включающей блокатор PD-1 «Китруду» (Keytruda, пембролизумаб), экспериментальный блокатор PD-1 спартализумаб (spartalizumab) или блокатор CTLA-4 «Ервой» (Yervoy, ипилимумаб).
Между тем промежуточные результаты клинических исследований NCT03172936 фазы Ib оказались не столь впечатляющими, как ожидалось: сочетание ADU-S100 со спартализумабом выдало частоту общего ответа (ORR) на уровне 9% (n=5/57) у пациентов с распространенными трижды негативным раком молочной железы или меланомой. Эксперты прогнозировали, что ORR получится хотя бы на 20–30% выше, нежели генерируемый монотерапией PD-(L)1-блокатором. Вот почему биржевые котировки «Адуро» сейчас на 95% ниже ее акционного курса образца 2015 года, когда была осуществлена процедура выхода на фондовый рынок (IPO).
Неудовлетворительную эффективность показал экспериментальный MK-1454, CDN-агонист STING, за которым стоит «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Промежуточные данные, собранные в клинических испытаниях NCT03010176 фазы I среди пациентов с распространенными или метастатическими солидными опухолями или лимфомами, засвидетельствовали нулевую ремиссию (n=0/20) при интратуморальном мононазначении MK-1454 и только 24-процентную ORR (n=6/25) при добавлении пембролизумаба.
Неудачи клинических экспериментов со стимулированием STING не означают, что всё пошло прахом. Фармотрасли позарез нужны новые способы, расширяющие и углубляющие противораковую активность ИИКТ, многократно доказавших в лице того же «Китруды» собственную терапевтическую пригодность на широчайшем спектре онкозаболеваний. Не исключено, непрямое воздействие на STING, предлагаемое «Мавуфарма», себя по итогам оправдает. Но и не следует забывать свежие примеры разрушительной катастрофы ингибиторов индоламин 2,3-диоксигеназы 1 (IDO1) — фермента, который помогает раковым клеткам укрываться от T-клеточно-опосредованного иммунологического надзора.
Что касается иммуноонкологических мишеней за пределами пресловутых PD-1, PD-L1 и CTLA-4, фармотрасль вовсю прорабатывает различные терапевтические подходы. С одной стороны изучается таргетирование на коингибирующие T-клетки молекулы: T-клеточный иммуноглобулин и домен 3 муцина (TIM-3), T-клеточный иммунорецептор с доменами Ig и ITIM (TIGIT), ген 3 активации лимфоцитов (LAG-3), иммуноглобулиноподобный рецептор киллерных клеток (KIR). С другой же, проверяется таргетирование на костимулирующие: индуцируемый T-клеточный стимулятор (ICOS), индуцируемый глюкокортикоидом родственный рецептору фактора некроза опухоли белок (GITR), OX40 (CD134), 4-1BB (CD137), CD40.
