Коротко
- «Мерк и Ко» (Merck & Co.) добилась одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Рекарбрио» (Recarbrio, имипенем + циластатин + релебактам) — новый комбинированный инъекционный антибиотик, разрешенный при двух показаниях: осложненных инфекциях мочевыводящих путей (cUTI), включая пиелонефрит, и осложненных интраабдоминальных инфекциях (cIAI) — у пациентов 18 лет и старше, для которых лимитированы альтернативные варианты лечения либо таковых не существует.
- Подчеркивается, что «Рекарбрио» следует применять для терапии и профилактики инфекций, доказанно или предположительно вызванных чувствительными к антибиотику грамотрицательными бактериями, — во избежании развития лекарственной резистентности и поддержания эффективности как «Рекарбрио», так и других антибактериальных препаратов.
- «Рекарбрио» — долгожданный антибиотик, востребованный с учетом продолжающегося роста распространенности устойчивых к карбапенемам патогенов. Да, вызываемые ими инфекционные заболевания вполне успешно лечатся колистином, однако поскольку последний проявляет чрезмерную нейро- и нефротоксичность, его уместно рассматривать только в качестве антибиотика «последней надежды».
Подробности
Имипенем (imipenem) — бета-лактамный антибиотик широкого спектра действия, является производным тиенамицина, относится к группе карбапенемов. Бактерицидное действие имипенема обусловлено тем, что он подавляет синтез клеточной стенки различных грамположительных и грамотрицательных бактерий: связываясь с пенициллинсвязывающими белками, он их ингибирует, что приводит к нарушению указанного процесса синтеза. Имипенем сохраняет стабильность в присутствии бета-лактамаз (пенициллиназы и цефалоспориназы), продуцируемых некоторыми бактериями, а также выступает сильным ингибитором бета-лактамаз некоторых грамотрицательных бактерий, резистентных к большинству бета-лактамных антибиотиков.
Циластатин (cilastatin) и релебактам (relebactam) не имеют собственной антибактериальной активности — они препятствуют преждевременному разрушению имипенема. Так, циластатин ингибирует фермент дегидропептидазу, метаболизирующий имипенем в почках, чтобы существенно увеличивать концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Релебактам — не бета-лактамный ингибитор бета-лактамаз, защищающий имипенем от определенных сериновых бета-лактамаз классов A и C, таких как SHV, TEM, CTX-M, P99, PDC, KPC.
Заслуга «Мерк и Ко» состоит как раз в разработке релебактама. Комбинация из имипенема с циластатином коммерциализирована еще в 1987 году.
Регистрационное досье на «Рекарбрио» частично опиралось на имеющиеся данные эффективности и безопасности имипенема с циластатином в терапии cIAI и cUTI. Добавление релебактама было изучено по данным, полученным in vitro и на животных моделях инфекций. Безопасность «Рекарбрио» подтверждена двумя клиническими испытаниями NCT01505634 и NCT01506271 фазы II — по одному для cUTI и cIAI.
Кроме того, были проведены клинические исследования RESTORE-IMI 1 (NCT02452047) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, с группой активного препарата), поставившие задачу выяснить, оправдано ли добавление релебактама к имипенему с циластатином при инфекциях, устойчивых к карбапенемам, которые, как правило, берегут для резервной терапии. Пациенты с внутрибольничной бактериальной пневмонией (HABP), вентилятор-ассоциированной бактериальной пневмонией (VABP), cUTI или cIAI, характеризующимися резистентностью к имипенему, получали экспериментальную комбинацию из имипенема, циластатина и релебактама либо сочетание имипенема, циластатина и колистина.
По итогам экспериментальная терапия проявила себя со сравнимой эффективностью, притом что ей сопутствовала существенно меньшая частота побочных реакций (p=0,001), чем в группе колистина: таковые отмечены для 16% пациентов против 31%; с нефротоксичностью столкнулись 10% больных против 56%.
Среди чувствительных к компонентам «Рекарбрио» микроорганизмов:
В случае cUTI
- аэробные бактерии
- грамотрицательные: Klebsiella aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa;
В случае cIAI
- аэробные бактерии
- грамотрицательные: Citrobacter freundii, Klebsiella aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa;
- анаэробные бактерии
- грамотрицательные: Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides stercoris, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Fusobacterium nucleatum, Parabacteroides distasonis.
Для следующих микроорганизмов была установлена чувствительность in vitro к «Рекарбрио», но проверка эффективности последнего в соответствующих клинических испытаниях не проводилась. Во всяком случае, минимум 90% указанных бактерий проявляют восприимчивость к минимальной ингибирующей концентрации (MIC) препарата, меньшей или эквивалентной пограничному значению против изолятов схожих родов или групп микроорганизмов:
- аэробные бактерии
- грамположительные: Enterococcus faecalis, метициллин-чувствительный Staphylococcus aureus, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus;
- грамотрицательные: Citrobacter koseri, Enterobacter asburiae.
- анаэробные бактерии
- грамположительные: Eggerthella lenta, Parvimonas micra, Peptoniphilus harei, Peptostreptococcus anaerobius;
- грамотрицательные: Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium varium, Parabacteroides goldsteinii, Parabacteroides merdae, Prevotella bivia, Veillonella parvula.
Очевидно, в обозримом будущем «Рекарбрио» расширит список показаний, подключив пациентов с HABP или VABP.
Следует понимать, что коммерческая отдача от «Рекарбрио» значительной не будет: согласно отраслевым прогнозам, в 2020 году препарат заработает лишь 50 млн долларов, а в 2024-м выйдет к скромным 150 млн долларов. Оно и понятно, ведь никто в сознательном уме не будет его назначать до того момента, пока иных вариантов лечения не останется.
Вообще «Мерк и Ко» — единственный фармпроизводитель из игроков «Большой фармы», кто занимается разработкой и коммерциализацией новых антибактериальных средств. Все остальные этого не делают по причине чрезвычайно низкой маржинальности антибиотиков.
К слову, в начале июне «Зербакса» (Zerbaxa, цефтолозан + тазобактам), дебютировавший в декабре 2014 года антибиотик всё той же «Мерк и Ко», пополнил одобренные назначения, добавив лечение HABP или VABP к уже разрешенным cUTI и cIAI.
Поскольку создание новых антибиотиков отдано на откуп совсем небольшим фармкомпаниям или даже стартапам, финансовая подушка которых явно не столь густо набита, жить им приходится нелегко. Показателен пример банкротства «Акейджин» (Achaogen), которая потратила 15 лет и свыше четверти миллиардов долларов, но всё же запустила новый аминогликозидный антибиотик (Zemdri, плазомицин) против cUTI. Увы, крошечные продажи заставили «Акейджин» свернуть всю деятельность и распродать активы с молотка.
Неясно будущее «Тетрафейз фармасьютикалс» (Tetraphase Pharmaceuticals), стоящей за выпуском антибиотика «Ксерава» (Xerava, эравациклин) против cIAI. Скудные финансовые запасы вынудили отказаться от продолжения самостоятельной разработки других экспериментальных антибиотиков, выставив их на полку лицензирования.
Тем временем Национальная служба здравоохранения Великобритании (NHS), следуя ранее предложенному плану борьбы с антибиотикорезистентностью, запустила модель оплаты в стиле подписки: фармпроизводители будут получать авансовые платежи за доступ к своим антибиотикам в соответствии с их пользой для NHS, а не согласно объемам продаж. Другими словами, реализуется схема поощрительных компенсаций за потраченные на создание антибиотиков усилия, ведь, как водится, назначение пациентам новых антибактериальных препаратов откладывается максимально продолжительно — пока не исчерпаются все иные возможности лечения. В итоге спрос на новинки оказывается ничтожным, не окупающим инвестиции в исследования и разработку.
Для справки: новых классов антибиотиков на рынке не появлялось с середины 1980-х гг.
