«Нурианз»: японское лекарство для смягчения периодов «выключения» при болезни Паркинсона

Главное

Японская «Кёва Хакко Кирин» (Kyowa Hakko Kirin) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Нурианз» (Nourianz, истрадефиллин) для применения в качестве добавочного лекарственного средства пациентами с болезнью Паркинсона, принимающими леводопу и карбидопу и сталкивающимися с периодами «выключения». Препарат был впервые одобрен в Японии в марте 2013 года под брендовым названием «Нуриаст» (Nouriast).

Болезнь Паркинсона — второе по распространенности после болезни Альцгеймера нейродегенеративное нарушение. Патология характеризуется моторными симптомами, включая тремор в покое, ригидность, брадикинезию и постуральную нестабильность, которые вызваны прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества, что в конечном итоге приводит к снижению стимуляции рецепторов дофамина в стриатуме из-за недостаточности высвобождения дофамина ввиду дегенерации нигростриарных дофаминергических нейронов.

Леводопа (levodopa), синтетический предшественник дофамина, является золотым стандартом фармакотерапии болезни Паркинсона с 1960-х гг., причем самым эффективным среди прочих лекарственных средств в отношении купирования моторных симптомов. Вот почему схемы ведения болезни Паркинсона почти всегда включают леводопу (а также карбидопу для повышение концентрации леводопы в головном мозге). Однако с прогрессированием заболевания и на фоне длительного применения леводопы весь комплекс патогенетических нарушений результирует тем, что пациенты сталкиваются с колебаниями двигательной активности (моторными флуктуациями) и непроизвольными движениями (дискинезиями), а также сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными и нейропсихиатрическими побочными реакциями, обусловленными дофаминергической терапией. Особенно показательны так называемые периоды выключения, когда ответ на леводопу становится непредсказуемым и зачастую приводящим к внезапному и острому возвращению симптомов болезни Паркинсона, включая временную потерю способности двигаться.

 

Подробности

Пероральный истрадефиллин (istradefylline, KW-6002), будучи аналогом кофеина, является селективным антагонистом аденозиновых A_2A-рецепторов (ADORA2A), призванным нивелировать гипокинезию при болезни Паркинсона. ADORA2A функционально противодействуют дофаминергическим D₂-рецепторам, с которыми они коэкспрессируют на дендритных шипиках ГАМК-эргических средних шипиковых нейронах стриатума. В условиях дефицита дофамина блокада ADORA2A приводит к локомоторной активации за счет снижения ингибирующей ГАМК-экскреции в непрямом пути базальных ганглиев. Истрадефиллин характеризуется незначительным ингибированием рецепторов нейромедиаторов, ионных каналов, переносчиков или ферментов метаболизма дофамина: его недофаминергическая природа позволяет избежать нежелательных проблемных дискинезий.

Безопасность и эффективность истрадефиллина были проверены в четырех клинических исследованиях NCT00456586, NCT00199407, NCT00455507 и NCT00955526 фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых) среди пациентов 20 лет и старше с болезнью Паркинсона (стадия паркинсонизма II–III по Хёну и Яру), сталкивающихся с эпизодами «выключения», несмотря на следование терапии леводопой и карбидопой. Участники характеризовались заболеванием средней длительностью 9 лет (1 месяц — 37 лет), минимум двухчасовыми периодами «выключения» в день (в среднем почти шесть часов), применением леводопы в течение минимум одного года. Было разрешено принимать леводопу вкупе с (или без таковых) агонистами дофамина (85% испытуемых), ингибиторами катехол-О-метилтрансферазы (COMT) [38%], ингибиторами моноаминоксидазы B (MAOB) [40%], антихолинергическими средствами (13%) и/или амантадином (33%).

На протяжении 12 недель пациентам ежедневно назначали истрадефиллин в дозе 20 или 40 мг либо плацебо. Первичной конечной точкой было установлено процентное изменение ежедневного времени «выключения» после пробуждения (испытания 1 и 2) или изменение ежедневного времени «выключения» за весь день (испытания 3 и 4) — согласно 24-часовым дневникам, которые пациенты вели самостоятельно.

В группах истрадефиллина установлено статистически достоверное уменьшение вышеобозначенного времени «выключения» в сравнении с группами плацебо.

Кроме того, назначение истрадефиллина обеспечило продление времени нормального функционирования как суммы периодов вообще без дискинезии и периодов с не приносящей проблем дискинезией:

• испытание 1: +0,96 часа (p=0,026; номинальное значение — здесь и далее);
• испытание 2: +0,55 часа (p=0,135);
• испытание 3: +0,57 часа (p=0,085) и 0,65 часа (p=0,048) — истрадефиллин в дозе 20 или 40 мг;
• испытание 4: +0,83 часа (p=0,008) и 0,81 часа (p=0,008) — истрадефиллин в дозе 20 или 40 мг.

Прием истрадефиллина вместе с леводопой может вызвать дискинезию или обострить существующую: с дискинезиями столкнулись 15% и 17% пациентов в группах препарата — против 8% среди получавших плацебо. Из прочих распространенных побочных реакций на истрадефиллин: головокружение, запор, тошнота, галлюцинации, бессонница.

Дальнейшие постмаркетинговые исследования истрадефиллина, включающие реальные данные 476 пациентов, установили, что при длительном применении препарата время периодов «выключения» сократилось у 38,2% человек, при этом улучшив симптоматику таких эпизодов у 44,7%. Назначение истрадефиллина привело к улучшению моторных функций, согласно части III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона (UPDRS): усредненное изменение с исходных 33,7 балла составило 31,0 балла по прошествии шести месяцев терапии (p<0,001) и 29,2 балла — одного года (p<0,001).

Отраслевая разработка ADORA2A-антагонистов в терапии болезни Паркинсона всегда была сопряжена с трудностями. Что говорить, если в 2008 году FDA отвергло регистрационное досье истрадефиллина, истребовав больше данных, подтверждающих его терапевтическую эффективность, в которой регулятор сомневался. В 2010 году «Верналис» (Vernalis) вместе с «Байоджен» (Biogen) прекратили заниматься экспериментальным випаденантом (vipadenant), находившимся в середине цикла клинической разработки: проблема заключалась в токсичности, отмеченной на доклинической стадии. В 2013 году «Мерк и Ко» (Merck & Co.) отказалась от преладенанта (preladenant): предварительный обзор данных, собранных в трех позднестадийных клинических испытаниях, выявил недостаточную эффективность. В 2017 году «Акорда терапьютикс» (Acorda Therapeutics) свернула клиническую программу тозаденанта (tozadenant), назначение которого привело к смертельному исходу.

В декабре 2018 года FDA одобрило «Инбриджа» (Inbrija, леводопа) для интермиттирующей терапии эпизодов «выключения» у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих пероральные леводопу и карбидопу. Препарат авторства «Акорда терапьютикс» (Acorda Therapeutics) представляет собой первую в мире ингаляционную рецептуру леводопы: такое исполнение позволяет буквально за 10 минут избавиться от обострившихся моторных симптомов.