«Акорда терапьютикс» (Acorda Therapeutics) получила долгожданное разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Инбриджа» (Inbrija, леводопа) — ингаляционный препарат, предназначенный для интермиттирующей терапии эпизодов «выключения» у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих пероральные леводопу и карбидопу.
Золотым стандартом терапии болезни Паркинсона является леводопа (levodopa), в организме превращающаяся в дофамин, эндогенного уровня которого критически недостаточно при данной нейродегенеративной патологии. Параллельное назначение карбидопы (carbidopa) предотвращает преобразование леводопы на периферии, что, во-первых, избавляет от побочных реакций, связанных с активацией периферических дофаминовых рецепторов (тошнота и рвота), и, во-вторых, увеличивает ее количество в кровотоке, доступное для поступления в головной мозг.
Всё бы ничего, но по мере прогрессирования заболевания пациенты всё чаще сталкиваются с так называемыми периодами выключения, когда принятая доза леводопы истощается чересчур быстро, что приводит к обычно внезапному возвращению симптомов болезни Паркинсона. Таковые проявляются моторными флуктуациями и колебаниями немоторных симптомов: вегетативных, психических, сенсорных.
В опорных клинических испытаниях SPAN-PD (NCT02240030) фазы III (рандомизированных, плацебоконтролируемых, с двойным ослеплением, многоцентровых) была проведена оценка безопасности и эффективности «Инбриджа» среди пациентов с легко-умеренной болезнью Паркинсона, сталкивающихся в периодами «выключения». На протяжении трех месяцев участники получали либо ингаляционную леводопу в низкой (60 мг) или высокой дозе (84 мг) до пяти раз в день, либо плацебо — в периоды «выключения».
Группа высокой дозы препарата продемонстрировала статистически значимое улучшение моторных функций согласно части III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона (UPDRS). Спустя 30 минут после применения «Инбриджа» балл UPDRS изменился на −9,83 пункта против −5,91 пункта в контрольной группе (p=0,009). Эффект терапевтического действия проявлялся уже через 10 минут.
Среди наиболее распространенных побочных реакций на применение «Инбриджа»: кашель (15% пациентов группе препарата против 2% — в контрольной), инфекции верхних дыхательных путей (6% против 3%), тошнота (5% против 3%), обесцвечивание мокроты (5% против 0%).
«Инбриджа» также прошел проверку в долгосрочных клинических исследованиях NCT02242487 фазы III среди 398 пациентов. Были исключены участники с хронической болезнью легких (ХОБЛ), астмой и другими хроническими респираторными заболеваниями. После одного года назначения показано, что усредненное снижение объема форсированного выхода за 1 секунду (FEV1) относительно исходного в группе «Инбриджа» оказалось таким же, как в обсервационных когортах (−0,1 л).
По оценкам «Акорда», только американский рынок способен вывести «Инбриджа» к пиковым 800 млн долларов продаж в год. Еще, впрочем, предстоит отбить покупку в октябре 2014 года за 525 млн долларов оригинатора этого медикамента — «Сивитас терапьютикс» (Civitas Therapeutics).
Одобрение «Инбриджа» важно для «Акорда»: мало того что новинка изрядно задержалась из-за претензий со стороны регулятора, пришлось свернуть программу экспериментального тозаденанта (tozadenant), избирательного антагониста аденозинового A2A-рецептора (ADORA2A), проверенного в качестве дополнения к леводопе и карбидопе в задаче сокращения времени периодов «выключения», однако оказавшегося небезопасным. Кроме того, упал патентный барьер, защищавший «Ампира»/«Фампира» (Ampyra/Fampyra, фампридин), применяемый для улучшения способности ходить у пациентов с рассеянным склерозом. В итоге родились слухи, мол, «Акорда» не прочь выставить себя на продажу.
Подходы ведения позднестадийной болезни Паркинсона опираются на максимально непрерывную дофаминергическую стимуляцию. Это реализуется подкожным введением апоморфина, глубокой стимуляцией головного мозга, инфузионными помпами, доставляющими леводопу и карбидопу в кишечник.
Указанные методики не лишены, впрочем, недостатков. Так, к примеру, глубокая стимуляция головного мозга (DBS) — стереотаксическая хирургическая процедура вживления электродов, стимулирующих субталамическое ядро (STN), внутренний белый шар (GPI) или вентральное промежуточное ядро таламуса (VIM), — срабатывает только на тех, кто отвечает на назначение леводопы. Апоморфин (apomorphine), агонист дофаминовых рецепторов D1 и D2, вызывает тошноту, головокружение, падение артериального давления, притом что нет гарантий ответа пациентов на увеличение дозы леводопы. Инфузионные помпы вроде «Дуопы»/«Дуодопы» (Duopa/Duodopa, леводопа + карбидопа) авторства «ЭббВи» (AbbVie) характеризуются однозначной громоздкостью и неудобством. Хотя в октябре шведская «Лобсор фармасьютикалс» (Lobsor Pharmaceuticals) предложила весьма приличную интестинальную помпу «Лесигон» (Lecigon, леводопа + карбидопа + энтакапон).
Тем временем «Суновион фармасьютикалс» (Sunovion Pharmaceuticals) дожидается регуляторного вердикта на APL-130277, сублингвальную рецептуру апоморфина, который, по аналогии с «Инбриджа», купирует моторные флуктуации в течение 30 минут.
В целом позднестадийные эксперименты фармсообщества направлены на разработку той или иной рецептуры леводопы, хотя она никак не способствует сдерживанию прогрессирования болезни Паркинсона. Куда более интересным видится конвейер препаратов-кандидатов, находящихся в середине пути.
Так, фолиглуракс (foliglurax), низкомолекулярный позитивный аллостерический модулятор метаботропного рецептора 4 глутамата (mGluR4), поставил своей целью купирование моторных флуктуаций, таких как тремор в покое, ригидность мышц и непроизвольные движения (дискинезия), проявляющихся в моменты, когда леводопа перестает действовать. Реализовано это путем активации mGluR4, приводящей к уменьшению ГАМК-эргической и глутаматергической передачи в непрямом сигнальном пути, что обеспечивает восстановление баланса между прямым и непрямым сигнальными путями нейротрансмиттеров. Датская «Лундбек» (Lundbeck), впечатлившаяся таким подходом, купила голландскую «Прекстон терапьютикс» (Prexton Therapeutics), стоящую за разработкой фолиглуракса.
«Сейдж терапьютикс» (Sage Therapeutics) занимается SAGE-217, положительным аллостерическим модулятором следующего поколения, избирательно влияющим на синаптические и внесинаптические ГАМКA-рецепторы. Хотя перспективность SAGE-217 усматривается не в стезе болезни Паркинсона, а терапии психических нарушений, включая большое депрессивное расстройство (клиническую депрессию), послеродовую депрессию, депрессивные эпизоды при биполярном расстройстве, бессонницу.
Корейская «Кайнос медисин» (Kainos Medicine) пробует замедлить клеточную смерть дофаминергических нейронов посредством KM-819, ингибитора избыточной экспрессии Fas-ассоциированного фактора 1 (FAF1) — проаптотического белка, который, связываясь с Fas-антигеном, инициирует апоптоз или усиливает этот процесс.
«Джинервон байофармасьютикалс» (Genervon Biopharmaceuticals) исследует мотонейротрофический фактор (MNTF) — естественный регулятор развития нервной системы человека, максимальная экспрессия которого наблюдается в тканях плода на девятой неделе беременности, тогда как у взрослых особей падает до очень низкого уровня. Эндогенный MNTF регулирует множество биологических функций, связанных с развитием, мониторингом и коррекцией центральной нервной системы: нейрональную дифференцировку, аксональную регенерацию, реиннервацию, окислительный стресс, воспление и апоптоз. Не исключено, усиление экспрессии MNTF у взрослых обеспечит нейропротективные и нейрорегенеративные эффекты, чрезвычайно востребованные при таких патологиях, как болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (ALS), острый ишемический инсульт средней мозговой артерии, рассеянный склероз, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера.
Фармотрасль занимается вопросом мисфолдинга белка альфа-синуклеина, растворимые агрегаты и нерастворимые фибриллы которого вносят вклад в патологию синуклеинопатий, таких как болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви и множественная системная атрофия. Ирландская «Проутина» (Prothena) проверяет PRX002/RG7935, а «Байоджен» (Biogen) обкатывает BIIB054 — моноклональные антитела против агрегированных патологических форм альфа-синуклеина.
Весьма многообещающей, хотя и не исцеляющей, позиционируется генная терапия болезни Паркинсона. «Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics) тестирует генотерапевтический VY-AADC01, который кодирует декарбоксилазу ароматических L-аминокислот (AADC) — фермент, катализирующий реакцию превращения леводопы в дофамин, и который хирургическим путем под контролем компьютерной томографии вводится в скорлупу (базальное ядро, входящее в состав стриопаллидарной системы головного мозга). Итогом становится сохранение в течение длительного времени ответа на назначение леводопы.
Британская «Оксфорд байомедика» (Oxford Biomedica) лицензировала «Аксовант сайенсиз» (Axovant Sciences) генотерапевтический OXB-102. Переименованный в AXO-Lenti-PD прототипный препарат доставляет в организм три гена, которые кодируют тирозингидроксилазу (TH), декарбоксилазу ароматических L-аминокислот (AADC) и ГТФ-циклогидролазу 1 (CH1)— ключевые ферменты, задействованные в биосинтезе дофамина: первые два превращают L-тирозин в L-диоксифенилаланин (ДОФА, леводопа), третий трансформирует леводопу в дофамин. Смысл лечения заключен в том, чтобы заставить недофаминергические стриарные нейроны сенсомоторной скорлупы синтезировать и высвобождать собственный дофамин.
