Главное
Биржевые котировки «КимоуСентрикс» (ChemoCentryx) прыгнули сразу на 300% после объявления об успешности опорных клинических исследований экспериментального авакопана (avacopan), проверенного в терапии пациентов с АНЦА-ассоциированным васкулитом и обеспечившего нехудшие терапевтические исходы, чем стандартное лечение при помощи кортикостероидов. Регистрационное досье запланировано к отправке регуляторам в 2020 году.
Васкулиты объединяют заболевания, характеризующиеся наличием воспалительных лейкоцитов в стенках сосудов, обусловливающих реактивное повреждение последних. Равно как потеря целостности сосуда, приводящая к кровотечению, так и нарушение его просвета могут вызвать ишемию и некроз тканей, нижележащих по ходу тока крови. Васкулит может быть как первичным, так и вторичным в связи с другим заболеванием. Васкулит зачастую носит серьезный характер, требующий незамедлительного лечения. Точные патогенетические механизмы остаются неизвестными.
Классификация неинфекционных васкулитов исходит преимущественно из калибра пораженных сосудов, хотя существуют некоторые формы васкулита, не вовлекающие какой-либо один преобладающий размер таковых. Так, если речь идет о мелких сосудах, васкулит может быть связан с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA, АНЦА) — аутоантителами против антигенов в цитоплазме нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов: например, миелопероксидазы (MPO-ANCA) или протеиназы 3 (PR3-ANCA). В свою очередь АНЦА-ассоциированные васкулиты подразделяются на следующие основные клинико-патологические варианты, и все они некротизирующие:
Микроскопический полиангиит (MPA). Преимущественно поражает капилляры, венулы или артериолы (могут быть вовлечены артерии мелкого и среднего размеров), чаще всего манифестирует некротизирующим гломерулонефритом и/или легочным капилляритом, гранулематозное воспаление обычно отсутствует, АНЦА присутствуют более чем в 90% случаев.
Гранулематоз с полиангиитом (GPA, гранулематоз Вегенера). Преимущественно поражает мелкие и средние сосуды (капилляры, венулы, артериолы, артерии, вены), характеризуется типичным гранулематозным воспалением верхних и нижних дыхательных путей, некротизирующим слабоиммунным гломерулонефритом, АНЦА присутствуют более чем в 80% случаев.
Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (EGPA, синдром Черджа — Стросса). Преимущественно поражает мелкие и средние сосуды, характеризуется эозинофильным насыщением, пациенты часто сталкиваются с риносинуситом, астмой и выраженной эозинофилией периферической крови, АНЦА присутствуют приблизительно в 40% случаев.
Терапия АНЦА-ассоциированных васкулитов предполагает назначение иммуносупрессантов (циклофосфамид, ритуксимаб, метотрексат, микофенолата мофетил) с высокими дозами кортикостероидов, применение плазмафереза, трансплантацию почки. Вслед за началом лечения до трети пациентов рецидивируют в течение 6–18 месяцев и половина — в период 3–5 лет. Серьезной проблемой является смертность, доходящая до 11–16% в первый год после постановки диагноза: причина кроется в кортикостероидах, распахивающих врата потенциально летальным инфекциям и способствующих прогрессирующему поражению внутренних органов. Именно длительное применение кортикостероидов ответственно за 60% смертей при АНЦА-васкулитах. В декабре 2017 году «Нукала» (Nucala, меполизумаб), моноклональное антитело против интерлейкина 5 (IL-5) авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), добавило взрослых пациентов с EGPA.
Подробности
Клинические испытания ADVOCATE (NCT02994927) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, с активной группой сравнения, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=331) с АСЦА-ассоциированным васкулитом (микроскопический полиангиит или гранулематоз с полиангиитом), вновь диагностированным или рецидивировавшим, с наличием аутоантител против MPO или PR3. Участникам назначали либо экспериментальный авакопан, либо преднизон — на фоне ритуксимаба или циклофосфамида с последующим азатиоприном.
По прошествии 26 и 52 недель терапии группа авакопана вышла к двум первичным конечным точкам, установленным ремиссией заболевания и устойчивой ремиссией соответственно. Под ремиссией понимался нулевой балл Бирмингемского индекса активности васкулита (BVAS) и отсутствие необходимости в кортикостероидах на протяжении минимум четырех предшествовавших недель. Среди получавших авакопан указанные конечные точки зафиксированы для 72,3% и 65,7% пациентов — против 70,1% и 54,9% в группе стандартной терапии (p<0,0001 и p=0,0066).
Среди отмеченных преимуществ авакопана:
- Существенное ослабление глюкокортикоидной токсичности, согласно индексу токсичности глюкокортикоидов (GTI 2.0): показатель кумулятивного ухудшения — 39,7 против 56,6 в контрольной группе (p=0,0002), показатель совокупного улучшения — 11,2 против 23,4 (p=0,0082), а также статистически значимое снижение частоты неблагоприятных событий, связанных с назначением глюкокортикоидов.
- Существенное улучшение функции почек у пациентов с их заболеванием, согласно усредненному изменению расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) [площадь поверхности тела — 1,732 м2]: по истечении 26 недель этот показатель вырос на 5,8 мл/мин/ против 2,8 мл/мин в контрольной группе (p=0,0413), по прошествии 52 недель — на 7,3 мл/мин против 4,0 мл/мин (p=0,0259).
- Существенное улучшение связанного со здоровьем качества жизни, согласно опросникам SF-36 и EuroQOL-5D-5L.
Авакопан (avacopan) — пероральный низкомолекулярный селективный блокатор рецептора 1 компонента 5a системы комплемента (C5aR1, CD88). Белковый фрагмент C5a, являющийся продуктом расщепления компонента 5 системы комплемента (C5), выступает мощным медиатором воспаления: за счет поощрения активации комплемента, образования мембраноатакующего комплекса (MAC), привлечения клеток врожденной иммунной системы, выброса гистамина.
Высокоизбирательная блокада активности C5a означает, что авакопан в отличие от молекул вроде «Солириса» (Soliris, экулизумаб) или «Ултомириса» (Ultomiris, равулизумаб), блокирующих расщепление C5, не затрагивает процесс образования фрагмента C5b и MAC — иначе был бы риск развития жизнеугрожающих острых инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями вроде менингококка; то есть соответствующая предварительная вакцинация не требуется.
Роль активации альтернативного пути комплемента в патогенезе АНЦА-ассоциированного васкулита следующая. Нейтрофилы, примированные инфекцией или провоспалительными цитокинами, высвобождают пропердин, который активирует альтернативный каскад комплемента, что приводит к расщеплению C5 на C5a и C5b. Последний, сочетаясь с C6-9, формирует MAC, тогда как C5a связывается с C5a-рецепторами, экспрессирующими на поверхности нейтрофилов и других клеток. Когда C5a связывается с C5aR1, активирующим нейтрофилы рецептором, создается амплификационная петля: усиливается активация альтернативного каскада комплемента за счет высвобождаемого нейтрофилами пропердина, в результате чего генерируется больше C5a, способствующего дополнительной активации нейтрофилов. К тому же последний процесс приводит к экспрессии MPO и PR3 на поверхности нейтрофилов, тем самым усиливая связывание MPO-ANCA и PR3-ANCA, что отражается дальнейшим прогрессированием заболевания.
Что важно, авакопан, подавляющий C5aR1, не затрагивает рецептор 2 компонента C5a системы комплемента (C5aR2, C5L2) — ингибирующий нейтрофилы рецептор, деструкция которого связана, к примеру, с ухудшением острого повреждения легких, ухудшением воспаления при контактном дерматите, обострением АНЦА-ассоциированного васкулита.
«КимоуСентрикс» продолжает изучать применимость авакопана в терапии C3-гломерулопатии (C3G) и умеренно-тяжелого гнойного гидраденита (HS, инверсное акне): результаты клинических испытаний NCT03301467 и NCT03852472 фазы II будут готовы в следующем году.
Права на реализацию авакопана в Соединенных Штатах принадлежат самой «КимоуСентрикс», тогда как за их пределами — «Вифор Фрезениус медикал кеа ренал фарма» (Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma, VFMCRP) в составе «Вифор фарма груп» (Vifor Pharma Group), в которую входят еще три фармпредприятия и которая контролируется швейцарской «Галеника груп» (Galenica Group). В Японии продвижением препарата займется местная «Киссеи фармасьютикал» (Kissei Pharmaceutical).
Авакопан — самый развитый C5aR1-блокатор среди прочих, которыми занимаются другие фармкомпании. Так, IFX-1, моноклональное антитело против C5a авторства немецкой «Инфларэкс» (InflaRx), в июне 2019 года прогорело в клинических испытаниях SHINE (NCT03487276) фазы IIb в ходе экспериментального лечения умеренно-тяжелого гнойного гидраденита.
Французская «Инейт фарма» (Innate Pharma) тестирует IPH5401, моноклональное антитело против C5aR1, в клинических исследованиях STELLAR-001 (NCT03665129) фазы I/II в терапии распространенных солидных опухолей: в сочетании с «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), PD-L1-ингибитором «АстраЗенека» (AstraZeneca).
