«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

Авакопан против АНЦА-ассоциированных васкулитов

Готовится новый стандарт терапии микроскопического полиангиита и гранулематоза с полиангиитом.

Изображение: adimas/Adobe Stock.

Коротко

  • Биржевые котировки «КимоуСентрикс» (ChemoCentryx) прыгнули сразу на 300% после объявления об успешности опорных клинических исследований экспериментального авакопана (avacopan), проверенного в терапии пациентов с АНЦА-ассоциированным васкулитом и обеспечившего нехудшие терапевтические исходы, чем стандартное лечение при помощи кортикостероидов. Регистрационное досье запланировано к отправке регуляторам в 2020 году.
  • Васкулиты объединяют заболевания, характеризующиеся наличием воспалительных лейкоцитов в стенках сосудов, обусловливающих реактивное повреждение последних. Равно как потеря целостности сосуда, приводящая к кровотечению, так и нарушение его просвета могут вызвать ишемию и некроз тканей, нижележащих по ходу тока крови. Васкулит может быть как первичным, так и вторичным в связи с другим заболеванием. Васкулит зачастую носит серьезный характер, требующий незамедлительного лечения. Точные патогенетические механизмы остаются неизвестными.
  • Классификация неинфекционных васкулитов исходит преимущественно из калибра пораженных сосудов, хотя существуют некоторые формы васкулита, не вовлекающие какой-либо один преобладающий размер таковых. Так, если речь идет о мелких сосудах, васкулит может быть связан с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA, АНЦА) — аутоантителами против антигенов в цитоплазме нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов: например, миелопероксидазы (MPO-ANCA) или протеиназы 3 (PR3-ANCA). В свою очередь АНЦА-ассоциированные васкулиты подразделяются на следующие основные клинико-патологические варианты, и все они некротизирующие:
  • Микроскопический полиангиит (MPA). Преимущественно поражает капилляры, венулы или артериолы (могут быть вовлечены артерии мелкого и среднего размеров), чаще всего манифестирует некротизирующим гломерулонефритом и/или легочным капилляритом, гранулематозное воспаление обычно отсутствует, АНЦА присутствуют более чем в 90% случаев.
  • Гранулематоз с полиангиитом (GPA, гранулематоз Вегенера). Преимущественно поражает мелкие и средние сосуды (капилляры, венулы, артериолы, артерии, вены), характеризуется типичным гранулематозным воспалением верхних и нижних дыхательных путей, некротизирующим слабоиммунным гломерулонефритом, АНЦА присутствуют более чем в 80% случаев.
  • Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (EGPA, синдром Черджа — Стросса). Преимущественно поражает мелкие и средние сосуды, характеризуется эозинофильным насыщением, пациенты часто сталкиваются с риносинуситом, астмой и выраженной эозинофилией периферической крови, АНЦА присутствуют приблизительно в 40% случаев.
  • Терапия АНЦА-ассоциированных васкулитов предполагает назначение иммуносупрессантов (циклофосфамид, ритуксимаб, метотрексат, микофенолата мофетил) с высокими дозами кортикостероидов, применение плазмафереза, трансплантацию почки. Вслед за началом лечения до трети пациентов рецидивируют в течение 6–18 месяцев и половина — в период 3–5 лет. Серьезной проблемой является смертность, доходящая до 11–16% в первый год после постановки диагноза: причина кроется в кортикостероидах, распахивающих врата потенциально летальным инфекциям и способствующих прогрессирующему поражению внутренних органов. Именно длительное применение кортикостероидов ответственно за 60% смертей при АНЦА-васкулитах. В декабре 2017 году «Нукала» (Nucala, меполизумаб), моноклональное антитело против интерлейкина 5 (IL-5) авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), добавило взрослых пациентов с EGPA.

Подробности

Клинические испытания ADVOCATE (NCT02994927) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, с активной группой сравнения, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=331) с АСЦА-ассоциированным васкулитом (микроскопический полиангиит или гранулематоз с полиангиитом), вновь диагностированным или рецидивировавшим, с наличием аутоантител против MPO или PR3. Участникам назначали либо экспериментальный авакопан, либо преднизон — на фоне ритуксимаба или циклофосфамида с последующим азатиоприном.

По прошествии 26 и 52 недель терапии группа авакопана вышла к двум первичным конечным точкам, установленным ремиссией заболевания и устойчивой ремиссией соответственно. Под ремиссией понимался нулевой балл Бирмингемского индекса активности васкулита (BVAS) и отсутствие необходимости в кортикостероидах на протяжении минимум четырех предшествовавших недель. Среди получавших авакопан указанные конечные точки зафиксированы для 72,3% и 65,7% пациентов — против 70,1% и 54,9% в группе стандартной терапии (p<0,0001 и p=0,0066).

Среди отмеченных преимуществ авакопана:

  • Существенное ослабление глюкокортикоидной токсичности, согласно индексу токсичности глюкокортикоидов (GTI 2.0): показатель кумулятивного ухудшения — 39,7 против 56,6 в контрольной группе (p=0,0002), показатель совокупного улучшения — 11,2 против 23,4 (p=0,0082), а также статистически значимое снижение частоты неблагоприятных событий, связанных с назначением глюкокортикоидов.
  • Существенное улучшение функции почек у пациентов с их заболеванием, согласно усредненному изменению расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) [площадь поверхности тела — 1,732 м2]: по истечении 26 недель этот показатель вырос на 5,8 мл/мин/ против 2,8 мл/мин в контрольной группе (p=0,0413), по прошествии 52 недель — на 7,3 мл/мин против 4,0 мл/мин (p=0,0259).
  • Существенное улучшение связанного со здоровьем качества жизни, согласно опросникам SF-36 и EuroQOL-5D-5L.

Авакопан (avacopan) — пероральный низкомолекулярный селективный блокатор рецептора 1 компонента 5a системы комплемента (C5aR1, CD88). Белковый фрагмент C5a, являющийся продуктом расщепления компонента 5 системы комплемента (C5), выступает мощным медиатором воспаления: за счет поощрения активации комплемента, образования мембраноатакующего комплекса (MAC), привлечения клеток врожденной иммунной системы, выброса гистамина. Высокоизбирательная блокада активности C5a означает, что авакопан в отличие от молекул вроде «Солириса» (Soliris, экулизумаб) или «Ултомириса» (Ultomiris, равулизумаб), блокирующих расщепление C5, не затрагивает процесс образования фрагмента C5b и MAC — иначе был бы риск развития жизнеугрожающих острых инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями вроде менингококка; то есть соответствующая предварительная вакцинация не требуется.

Роль активации альтернативного пути комплемента в патогенезе АНЦА-ассоциированного васкулита следующая. Нейтрофилы, примированные инфекцией или провоспалительными цитокинами, высвобождают пропердин, который активирует альтернативный каскад комплемента, что приводит к расщеплению C5 на C5a и C5b. Последний, сочетаясь с C6-9, формирует MAC, тогда как C5a связывается с C5a-рецепторами, экспрессирующими на поверхности нейтрофилов и других клеток. Когда C5a связывается с C5aR1, активирующим нейтрофилы рецептором, создается амплификационная петля: усиливается активация альтернативного каскада комплемента за счет высвобождаемого нейтрофилами пропердина, в результате чего генерируется больше C5a, способствующего дополнительной активации нейтрофилов. К тому же последний процесс приводит к экспрессии MPO и PR3 на поверхности нейтрофилов, тем самым усиливая связывание MPO-ANCA и PR3-ANCA, что отражается дальнейшим прогрессированием заболевания.

Авакопан против АНЦА-ассоциированных васкулитов
Изображение: Nat Rev Nephrol. 2017 Aug;13(8):448-450.

Что важно, авакопан, подавляющий C5aR1, не затрагивает рецептор 2 компонента C5a системы комплемента (C5aR2, C5L2) — ингибирующий нейтрофилы рецептор, деструкция которого связана, к примеру, с ухудшением острого повреждения легких, ухудшением воспаления при контактном дерматите, обострением АНЦА-ассоциированного васкулита.

«КимоуСентрикс» продолжает изучать применимость авакопана в терапии C3-гломерулопатии (C3G) и умеренно-тяжелого гнойного гидраденита (HS, инверсное акне): результаты клинических испытаний NCT03301467 и NCT03852472 фазы II будут готовы в следующем году.

Права на реализацию авакопана в Соединенных Штатах принадлежат самой «КимоуСентрикс», тогда как за их пределами — «Вифор Фрезениус медикал кеа ренал фарма» (Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma, VFMCRP) в составе «Вифор фарма груп» (Vifor Pharma Group), в которую входят еще три фармпредприятия и которая контролируется швейцарской «Галеника груп» (Galenica Group). В Японии продвижением препарата займется местная «Киссеи фармасьютикал» (Kissei Pharmaceutical).

Авакопан — самый развитый C5aR1-блокатор среди прочих, которыми занимаются другие фармкомпании. Так, IFX-1, моноклональное антитело против C5a авторства немецкой «Инфларэкс» (InflaRx), в июне 2019 года прогорело в клинических испытаниях SHINE (NCT03487276) фазы IIb в ходе экспериментального лечения умеренно-тяжелого гнойного гидраденита.

Французская «Инейт фарма» (Innate Pharma) тестирует IPH5401, моноклональное антитело против C5aR1, в клинических исследованиях STELLAR-001 (NCT03665129) фазы I/II в терапии распространенных солидных опухолей: в сочетании с «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), PD-L1-ингибитором «АстраЗенека» (AstraZeneca).

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ