«Вумерити»: новая старая «Текфидера» против рассеянного склероза

Главное

«Байоджен» (Biogen) и «Алкермес» (Alkermes) добились разрешения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Вумерити» (Vumerity, дироксимелфумарат) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, включая клинически изолированный синдром, рецидивирующе-ремиттирующую и активную вторично-прогрессирующую формы этого демиелинизирующего заболевания.

«Вумерити» представляет собой усовершенствованный с точки зрения профиля безопасности вариант «Текфидеры» (Tecfidera, диметилфумарат) — бестселлера «Байоджен» и весьма популярного препарата, изменяющего течение рассеянного склероза (ПИТРС).

Терапевтическая эффективность «Вумерити» не уступает результативности «Текфидеры», притом что новинка характеризуется улучшенной переносимостью благодаря сниженной частоте расхожих побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как диарея, тошнота, боль в животе. Другими словами, новое лекарство должно укрепить комплаентность — приверженность пациентов лечению.

Опять же, если патентная защита «Текфидеры» пропадет в 2028 году, то «Вумерити» удержит интеллектуальный щит до 2033 года. Выпуском новинки «Байоджен» фактически продлила жизненный цикл «Текфидеры», который, в настоящее время выступая для нее основным генератором денег, заработал 4,21, 4,27 и 4,43 млрд долларов в 2017, 2018 и 2019 гг.

 

Подробности клинической проверки дироксимелфумарата

Регистрационное досье «Вумерити» включало ниже следующие сведения.

1. Фармакокинетические данные, подтверждающие биоэквивалентность с «Текфидерой» в качестве референтного лекарственного средства. Другими словами, сведения о том, что терапевтическая эффективность «Вумерити» полностью совпадает с таковой для «Текфидеры».

2. Промежуточные результаты продолжающихся двухлетних клинических исследований EVOLVE-MS-1 (NCT02634307) фазы III (нерандомизированных, открытых, многоцентровых, международных), оценивающих безопасность и переносимость дироксимелфумарата среди взрослых пациентов (n=1057) с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS).

Согласно анализу, охватившему 696 пациентов, получавших «Вумерити» на протяжении приблизительно одного года, побочные реакции отмечены у 84,6% человек (n=589/696) — в подавляющем большинстве случаев (92,2%; n=543/589) они характеризовались легко-умеренной степенью тяжести. При этом с негативными явлениями со стороны ЖКТ столкнулись 30,9% испытуемых (n=215/696), и опять же почти всегда (96%, n=207/215) они носили легко-умеренную выраженность.

Отрицательные ЖКТ-события обычно манифестировали в самом начале лечения — приблизительно в течение первого месяца применения «Вумерити»: медиана времени, предшествовавшего первому ЖКТ-явлению, составила 19 дней (5–83).

Среди пациентов, заявивших о побочных реакциях со стороны ЖКТ, они по итогам исчезли у 88% человек (n=191/215). Медиана продолжительности таких явлений уложилась в 7,5 дней (1–87). Так, к примеру, медианная длительность диареи составила 5 дней (1–63), тошноты — 4 дня (1–86), боли в верхней области живота — 5 дней (1–94), рвоты — 1 день (1–14).

Отрицательные эффекты ввиду назначения «Вумерити» привели к отказу от лечения 6,3% пациентов (n=44/696), из которых менее 1% (n=5/696) сделали это по причине проблем с ЖКТ.

Тяжелые побочные реакции зафиксированы у 7,5% человек (n=52/696), включая серьезные инфекции в 0,3% случаев (n=2/696). Серьезных оппортунистических инфекций, таких как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (PML), не выявлено.

3. Данные пятинедельных клинических испытаний EVOLVE-MS-2 (NCT03093324) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых), напрямую сравнивших «Вумерити» с «Текфидерой» на предмет желудочно-кишечной переносимости среди взрослых пациентов (n=506) с RRMS.

«Вумерити» статистически значимо превзошел «Текфидеру» в том, что касается первичной конечной точки, заявленной числом дней с основными ЖКТ-событиями (тошнота, рвота, боль в верхней и нижней области живота, диарея), характеризующимися баллом интенсивности ≥ 2 по шкале самостоятельной оценки желудочно-кишечных симптомов и их последствий (IGISIS). Пациенты, проходившие терапию рассеянного склероза при помощи «Вумерити», сообщили об уменьшении количества указанных дней на 46% по сравнению с группой «Текфидеры» (скорректированное отношение частот [RR] 0,54 [ДИ 95%: 0,39−0,75]; p=0,0003).

Среди других параметров безопасности, подчеркивающих преимущества «Вумерити» перед «Текфидерой»:

• Меньшее число дней, характеризовавшихся баллом интенсивности ≥1 и ≥3 по шкале IGISIS: на относительных 29% (p=0,009) и 44% (p=0,009).

• Меньшее число дней с баллом интенсивности ≥ 1 по шкале общей оценки желудочно-кишечных симптомов и их последствий (GGISIS), которая оценивает совокупную интенсивность ЖКТ-симптомов, их влияние на повседневную активность и насколько они беспокоят пациента: на относительных 30%.

• Постепенное снижение наихудших показателей интенсивности IGISIS в течение пятинедельного периода терапии.

• Более низкая пропорция пациентов, столкнувшихся с отрицательными ЖКТ-событиями: 34,8% против 49,0%. Так, если в группе «Вумерити» случаи диареи, тошноты, боли в верхней области живота или рвоты отмечены у 15,4%, 14,6%, 6,7% и 3,6% испытуемых, то указанные побочные реакции в группе «Текфидеры» засвидетельствованы у 22,3%, 20,7%, 15,5% и 8,8% участников.

• Общая пропорция пациентов, отказавшихся от терапии ввиду отрицательных побочных реакций, составила 1,6% против 5,6%, при этом ЖКТ-события стали первопричиной для 0,8% против 4,8% больных.

 

«Вумерити»: механизм действия дироксимелфумарата

Дироксимелфумарат (diroximel fumarate, DRF), является пролекарством монометилфумарата (monomethyl fumarate, MMF), активного метаболита диметилфумарата (dimethyl fumarate, DMF). И если диметилфумарат представляет собой диметиловый эфир фумаровой кислоты, то дироксимелфумарат — аминоэтиловый ее эфир. В организме оба вещества быстро гидролизуются эстеразами до монометилфумарата — монометилового эфира фумаровой кислоты. 420 мг дироксимелфумарата и 240 мг диметилфумарата эквимолярны 215 мг монометилфумарата.

И хотя механизмы, лежащие в основе желудочно-кишечной переносимости эфиров фумаровой кислоты, не особо ясны, существуют веские основания полагать, что едва уловимые различия в химической структуре этих эфиров сильно влияют на переносимость.

Так, на первом этапе метаболизма DMF и DRF они гидролизуются до MMF и метанола — в стехиометрическом соотношении 1:1 и 9:1 соответственно. Локальное высвобождение метанола (в случае DRF явно сниженное) запускает его метаболизм до муравьиной кислоты, которая и способствует реакциям раздражения в ЖКТ. К счастью, системного действия метанола и муравьиной кислоты не наблюдается, поскольку их концентрация в крови незначительна.

В пользу улучшенной переносимости DRF перед DMF, как отражения уменьшенного действия на нецелевые мишени (рецепторы и белки в микробиоте и ЖКТ), свидетельствуют и другие характеристики соединения, включающие различия в молекулярном весе, электрофильности и фармакокинетике. Так, максимальная концентрация (C_max) MMF после приема DRF оказывается на 34% меньше в сравнении с назначением DMF, а время достижения максимальной концентрации (T_max) фиксируется позже: 2,25–3,5 часа против 2–2,5 часа. Кроме того, вариабельность экспозиции MMF в плазме уменьшена на 12% в случае DRF.

Поскольку рассеянный склероз характеризуется нейровоспалением и нейродегенерацией, чрезвычайно важно, чтобы терапия оказывала положительное действие на нейрональную и глиальную выживаемость и воспалительный статус центральной нервной системы. Механизм действия диметилфумарата и монометилфумарата, проявляемый в отношении рассеянного склероза, до конца не изучен.

In vitro и in vivo молекулы активируют сигнальный путь ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2), тем самым защищая подверженные окислительному стрессу клетки. Индуцирование сигнального пути Nrf2-ERK1/2 MAPK, вовлеченного в клеточный ответ на окислительный стресс, приводит к усилению экспрессии различных антиоксидантных белков, включая гемоксигеназу-1 (HO-1), глутатион S-трансферазу P (GSTP1), супероксиддисмутазу-2 (SOD2), NAD(P)H:хиноноксидоредуктазу-11 (NQO1), сульфиредоксин-1 (SRXN1), тяжелую цепь ферритина 1 (FTH1). Указанное положительно влияет на самообновление и защиту нейрональных стволовых клеток и моторных нейронов.

In vitro действие также проявляется агонизмом рецептора 2 оксикарбоновой кислоты (HCA₂), также известного как рецептор 1 ниацина (NIACR1), что обеспечивает ослабление нейровоспаления — частично посредством ингибирования сигнализации NF-?B.

Диметилфумарат масштабно и сложно изменяет баланс иммунной системы в сторону противовоспалительного состояния. Так, на фоне снижения абсолютного числа лимфоцитов отмечается рост числа наивных T-клеток CD4⁺ и CD8⁺ и подмножеств противовоспалительных T-регуляторных клеток (Treg) и T-хелперов 2-го типа (T_h2) и снижение числа центральных (T_CM) и эффекторных (T_EM) T-клеток памяти, провоспалительных T-хелперов 1-го типа (T_h1) и 17-го типа (T_h17). Влияние на B-лимфоциты таково, что увеличивается число подмножеств переходных и регуляторных B-клеток (Breg) и снижается число B-клеток памяти. В отношении подмножеств естественных киллеров (NK) стимулируются CD56^bright и подавляются CD56^dim.

 

Экспертные комментарии

Для американских пациентов «Байоджен» установила оптовую цену «Вумерити» на уровне 88 тыс. долларов в год, заявив, что стоимость новинки получилась самой низкой среди всех доступных на рынке пероральных ПИТРС.

Сообщество незамедлительно возмутилось. Во-первых, «Вумерити» лишь на 500 долларов дешевле самого недорогого перорального ПИТРС. Во-вторых, были надежды, что «Байоджен» прекратит следовать политике жадного ценообразования. В-третьих, ничем не обусловленный рост стоимости ПИТРС не останавливается и идет далеко вразрез с уровнем инфляции: если на момент своего дебюта в 2013 году «Текфидера» предлагался за 54750 долларов, то в 2019-м — уже за 94991 долларов.

В начале февраля 2020 года «Байоджен» выиграла патентный спор с «Майлан» (Mylan), тем самым ослабив угрозу появления генерических копий «Текфидеры» в 2021 году, на выпуск которых надеялась последняя и ряд других дженериковых производителей. Впрочем, остались еще два патентных разбирательства.

В целом инвесторы «Байоджен» обеспокоены неприлично скудным конвейером зрелых экспериментальных лекарственных средств. Да, спрос на «Спинразу» (Spinrza, нусинерсен), первый одобренный препарат против спинальной мышечной атрофии, растет, но, во-первых, мощный удар был нанесен с появлением генотерапии этого заболевания в лице «Золгенсмы» (Zolgensma, онасемноген абепарвовек), продвигаемой «Новартис» (Novartis), и, во-вторых, позиции «Спинразы» изрядно пошатнутся с выходом рисдиплама (risdiplam) авторства «Рош» (Roche). Хотя если регулятор одобрит чудесным образом реанимированный адуканумаб (aducanumab), модифицирующий течение болезни Альцгеймера, рыночные позиции «Байоджет» взлетят вверх подобно ракете.

Тем временем «Виталис» (Vitalis) намеревается в 2021 году выпустить на рынок версию «Текфидеры», избавленную от весьма распространенной побочной реакции в виде приливов. И правда: в том же клиническом испытании EVOLVE-MS-2 приливы отмечены у 40,6% пациентов, получавших «Текфидеру», и у 32,8%, принимавших «Вумерити». Для решения проблемы «Виталис» скомбинировала диметилфумарат с аспирином в одной капсуле. Да, «Байоджен» предлагает принимать препарат вместе с пищей или фоновым аспирином (без кишечнорастворимой оболочки) хотя бы за полчаса до очередной дозы «Текфидеры». Однако вряд ли такой подход можно назвать удобным для пациента.