«Опдиво» + «Ервой»: новая схема лечения рака печени

Коротко

• «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) заручилась одобрением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на применении комбинации «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) с «Ервоем» (Yervoy, ипилимумаб) в терапии гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов, прежде проходивших лечение «Нексаваром» (Nexavar, сорафениб). Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть этому иммуноонкологическому сочетанию блокаторов PD-1 и CTLA-4 еще предстоит доказать собственную эффективность.

• Ранее, в сентябре 2017 года, по указанному показанию была разрешена монотерапия при помощи «Опдиво» — опять же, условным образом. В ноябре 2018 года таких же пациентов подключил «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), конкурирующий PD-1-блокатор авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

• Несмотря на определенные подвижки в стезе новых способов фармакотерапии рака печени, он по-прежнему остается одним из наиболее сложных и плохо поддающихся лечению онкологических заболеваний с решительно плохими прогнозами — наряду с раком поджелудочной железы, раком желудка и глиобластомой.

Подробности

Положительный вердикт регулятора отталкивался от результатов клинических исследований CheckMate-040 (NCT01658878) фазы I/II (нерандомизированных, открытых, мультикогортных, многоцентровых, международных) среди взрослых пациентов (n=1097) с гистологически подтвержденным диагнозом распространенной гепатоцеллюлярной карциномы, не подходящей для хирургической и/или локорегиональной терапии или прогрессирующей после указанных вмешательств. Участникам назначали либо ниволумаб, либо ниволумаб и ипилимумаб, либо сорафениб, либо ниволумаб и кабозантиниб, либо ниволумаб, ипилимумаб и кабозантиниб.

Эффективность второлинейной терапии распространенного рака печени при помощи комбинации из «Опдиво» и «Ервоя» среди проваливших лечение сорафенибом (заболевание прогрессировало или пациенты характеризовались его непереносимостью), мультикиназным ингибитором «Байер» (Bayer), была изучена среди взрослых больных (n=49). Исходные показатели участников следующие: активная инфекция хронического вирусного гепатита B у 57% и хронического вирусного гепатита С у 8%, распространение заболевания за пределы печени у 80%. При этом испытуемые ранее проходили хирургическое вмешательство (74% человек), облучение (29%), локальную терапию (59%).

По истечении медианных 28 месяцев наблюдений результаты таковы:

• частота общего ответа (ORR) составила 33% (n=16/49), включая полный ответ (CR) у 8% (n=4/49) и частичный ответ (PR) у 24% (n=12/49) пациентов;

• длительность ответа (DoR) варьировалась от 4,6 месяца до 30,5 месяца и более, притом что у 88% респондентов ответ на терапию продолжался 6 месяцев и дольше, у 56% — 12 месяцев и дольше, у 31% — 24 месяца и дольше.

В ходе клинических испытаний «Бристол-Майерс Сквибб» экспериментировала с различными дозами и схемами назначения препаратов:

• 1 мг/кг ниволумаба и 3 мг/кг ипилимумаба — каждые три недели, четыре цикла; затем 240 мг ниволумаба каждые две недели [группа A, n=50];

• 3 мг/кг ниволумаба и 1 мг/кг ипилимумаба — каждые три недели, четыре цикла; затем 240 мг ниволумаба каждые две недели [группа B, n=49];

• 3 мг/кг ниволумаба каждые две недели и 1 мг/кг ипилимумаба каждые шесть недель [группа C, n=49].

Зафиксирована разница в ответах на терапию и их глубину:

• ORR: 32%, 31% и 31% — соответственно в группах A, B и С;

• CR: 8%, 6% и 0%;

• PR: 24%, 24% и 31%.

• медиана общей выживаемости (OS): 22,8; 12,5 и 12,7 месяца;

• медиана DoR: 17,5; 22,2 и 16,6 месяца.

По итогам терапевтически оптимальной была выбрана группа A, хотя именно она отметилась наибольшей частотой серьезных побочных реакций в связи с высокой токсичностью ипилимумаба.

Установлено, что среди пациентов, прежде проходивших лечение сорафенибом на протяжении не более шести месяцев, иммуноонкологическая комбинация ниволумаба с ипилимумабом обеспечила медиану OS на уровне 19,2 месяца, тогда как среди тех, кто ранее получал сорафениб дольше шести месяцев, медиана OS составила 25,5 месяца. Сделан вывод, что сочетание «Опдиво» и «Ервоя» пригодно вне зависимости от длительности предшествовавшего терапевтического курса «Нексаваром».

Продолжаются клинические испытания CheckMate-9DW (NCT04039607) фазы III, которые проверяют эффективность сочетания ниволумаба с ипилимумабом в ходе первоочередного лечения распространенной гепатоцеллюлярной карциномы — в сравнении с мононазначением сорафениба или ленватиниба.

А вот монотерапия прежде нелеченного рака печени при помощи «Опдиво» не оказалась лучше, чем при применении «Нексавара», — как следует из клинических испытаний CheckMate-459 (NCT02576509) фазы III, которые вывели медиану OS к 16,4 месяца в группе ниволумаба против 14,7 месяца в группе сорафениба (отношение рисков [HR] 0,85 [95% ДИ: 0,72–1,02]; p=0,0752).

В августе 2018 года впервые за минувшие десять лет был предложен новый препарат для перволинейной терапии ранее нелеченной неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы. Мультикиназный ингибитор «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб), продвигаемый «Эйсай» (Eisai) и «Мерк и Ко», показал, что справляется с заболеванием с не меньшей эффективностью, чем стандарт в лице сорафениба, а местами даже лучше. Хотя говорить о существенном продлении общей выживаемости пациентов, увы, не приходится.

Среди прочих достижений фармотрасли в стезе лечения рака печени:

• Весьма примечательны результаты когорты CheckMate-040, которым назначали сразу три препарата — «Опдиво», «Ервой» и «Кабометикс» (Cabometyx, кабозантиниб), развиваемый «Экселиксис» (Exelixis) и французской «Ипсен» (Ipsen) мультикиназный ингибитор. Так, среди пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, ранее не лечившихся сорафенибом, резистентных к нему или с непереносимостью, показатель ORR составил 29%, медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) зафиксировалась на 6,8 месяца, а собранные за период почти двух лет наблюдений данные по OS таковы, что ее медиана всё еще не достигнута. Для сравнения: применение «Опдиво» и «Кабометикса» определило ORR в пределах 19%, медиану PFS — 5,4 месяца, медиану OS — 21,5 месяца. При этом общая выживаемость на протяжении минимум 15 месяцев оказалась справедливой для 70% и 64%.

• «Рош» (Roche) сделала ставку на комбинацию из «Тецентрика» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Авастина» (Avastin, бевацизумаб): у коктейля из блокатора PD-L1 и ингибитора фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A) получилось статистически и клинически значимо продлить как OS, так и PFS — в сравнении с сорафенибом в задаче первоочередной терапии распространенной гепатоцеллюлярной карциномы. Риск смертельного исхода снижен на 42%, а медиана выживаемости без прогрессирования продлена на 41%.

• «Цирамза» (Cyramza, рамуцирумаб), разрабатываемый «Илай Лилли» (Eli Lilly) антагонист рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2), добился разрешения на второлинейное лечение гепатоцеллюлярной карциномы с высоким уровнем (≥ 400 нг/мл) альфа-фетопротеина и ранее проходившей терапию сорафенибом.

• «Кабометикс» расширил спектр показаний за счет гепатоцеллюлярной карциномы среди пациентов, уже получавших сорафениб.