Рисдиплам: год лечения спинальной мышечной атрофии

Коротко

• «Дженентек» (Genentech), входящая в состав «Рош» (Roche), раскрыла годовые результаты продолжающихся опорных клинических исследований FIREFISH (NCT02913482) фазы II/III (нерандомизированных, открытых, многоцентровых), проверяющих экспериментальный рисдиплам (risdiplam) в терапии спинальной мышечной атрофии типа I среди пациентов в возрасте 1–7 месяцев с двумя копиями гена SMN2. Ранее были опубликованы полугодовые результаты лечения. Кроме того, представлены промежуточные результаты терапии спинальной мышечной атрофии типов II и III.

• Спинальная мышечная атрофия вызывается гомозиготной делецией или мутацией гена выживаемости мотонейронов 1 (SMN1), кодирующего белок SMN, который жизненно необходим для нормального развития и функционального гомеостаза и который экспрессирует на нейрональных и других клетках. У большинства людей есть также родственный ген SMN2, способный продуцировать белок SMN. Всё бы ничего, но ген SMN2, ввиду трансляционно синонимичной мутации С>T в экзонном энхансере сплайсинга, кодирует пре-мРНК, которая, проходя альтернативный сплайсинг, исключает экзон 7 из большинства мРНК-транскриптов. Результирующая мРНК SMN2Δ7 продуцирует белок SMNΔ7, но он, будучи нестабильным, быстро распадается. При этом только 10–20% мРНК-транскриптов SMN2 становятся полноразмерными белками SMN, чего критически недостаточно.

• Поскольку у всех пациентов со спинальной мышечной атрофией (без функционального гена SMN1) есть хотя бы одна копия SMN2 (а у некоторых их число доходит до шести в соматических клетках), имеет смысл организовать альтернативный сплайсинг пре-мРНК гена SMN2 путем включения ошибочно исключенного экзона 7.

Подробности

Рисдиплам, разрабатываемый «Рош» совместно с «ПиТиСи терапьютикс» (PTC Therapeutics), — низкомолекулярное соединение, которое высокоизбирательно организует указанную процедуру. Лекарственное соединение, принимаемое ежедневно перорально, минует гематоэнцефалический барьер и системно распределяется по организму. Отправка регистрационного досье регуляторам намечена на второе полугодие.

В настоящее время «Спинраза» (Spinraza, нусинерсен), за которым стоят «Байоджен» (Biogen) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals), является единственным доступным препаратом против спинальной мышечной атрофии. Давеча регуляторное разрешение получил «Золгенсма» (Zolgensma, онасемноген абепарвовек) — генная терапия авторства «Авексис» (AveXis) и «Новартис» (Novartis), обещающая фактически исцеление заболевания (ну или выход к долгосрочной ремиссии) после одной инъекции, однако за сумасшедшие деньги.

По прошествии года лечения рисдипламом 58,8% пациентов (n=10/17, группа терапевтической дозы) со спинальной мышечной атрофией типа I достигли 40 и более баллов по шкале младенческих нейромышечных заболеваний теста Детской больницы Филадельфии (CHOP-INTEND), причем максимум зафиксировался на 57 баллах. Медианное увеличение получилось равным 17,5 баллов.

Для оценки тенденций улучшения двигательных навыков уместно напомнить, как улучшался балл CHOP-INTEND по ходу терапии. Так, после двух месяцев назначения рисдиплама медианная прибавка составила 5,5 балла (n=20/21), после трех — 12,5 балла (n=16/21), после шести — 14 баллов (n=11/21).

Во время терапии, медианная продолжительность которой составила 14,8 месяца, три младенца столкнулись с фатальными осложнениями заболевания после приблизительно одного, восьми и 13 месяцев лечения. Впрочем, ни одно из таковых не связано с назначением рисдиплама. Никто из пациентов не потерял возможность глотания, никому не потребовалась трахеостомия или постоянная искусственная вентиляция легких. Бессобытийная выживаемость вышла к 85,7% (n=18/21) и 88,2% (n=15/17) — соответственно для всей популяции больных и в группе с терапевтической дозой.

По прошествии 12 месяцев приема рисдиплама 41,2% респондентов (n=7/17) отметились способностью сидеть без посторонней помощи в течение минимум пяти секунд, 64,7% (n=11/17) — сидеть (с поддержкой или без нее), 52,9% (n=9/17) — удержания головы в вертикальном положении, 5,9% (n=1/16) — стоять без поддержки. Следует понимать, что при естественном течении спинальной мышечной атрофии типа I, оставляемой без какого-либо лечения, указанных нейромышечных навыков не наблюдается в принципе.

«Дженентек» также поделилась промежуточными результатами опорных клинических испытаний SUNFISH (NCT02908685) фазы II/III (рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых), изучающих рисдиплам среди пациентов со спинальной мышечной атрофией типов II и III. Исходные показатели участников варьируются в широких пределах: от неспособности сидеть до умения ходить.

Поисковый анализ эффективности, выполненный для 43 пациентов из 51, установил, что для 58% (включая 71% среди больных в возрасте 2–11 лет и 42% — 12–25 лет) справедливо улучшение минимум на три балла согласно шкале оценки моторных функций MFM32.

Окончательные итоги FIREFISH и SUNFISH будут подведены в первом квартале 2020 года и четвертом квартале 2019-го. Ну а регистрационная заявка на рисдиплам запланирована к отправке во второй половине текущего года.

Параллельно идут клинические испытания JEWELFISH (NCT03032172) и RAINBOWFISH (NCT03779334), в которых рисдиплам тестируется соответственно среди пациентов в возрасте от шести месяцев до 60 лет с любым типом спинальной мышечной атрофии, прежде лечившихся каким-либо SMN-таргетным препаратом или олезоксимом (olesoxime), и среди предсимптоматических больных, заболевание которых заблаговременно выявлено генетическим тестированием.