«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.

Коронавирус. Лекарства. Копеечный дексаметазон спасет жизни пациентов

Расхожий иммуносупрессант здорово помог тяжелобольным COVID-19.

Коротко

  • Согласно предварительным результатам, дексаметазон, применяемый в низких дозах, снизил риск смертельного исхода на треть у госпитализированных пациентов с тяжелыми респираторными осложнениями, вызванными коронавирусной инфекцией COVID-19.
  • Важность собранных данных переоценить трудно: дексаметазон стал первым лекарственным препаратом, которому удалось улучшить выживаемость у пациентов, инфицированных новым коронавирусом SARS-CoV-2. Полученные доказательства свидетельствуют, что дексаметазон следует незамедлительно внедрить в клиническую практику, обслуживающую пациентов, которым требуется кислородная поддержка.
  • Великобритания, где была осуществлена должная клиническая проверка дексаметазона, уже включила этот препарат в стандарт лечения COVID-19, попутно запретив экспорт дексаметазона ради целей национальной безопасности.
  • И всё же ввиду отсутствия публикации в рецензируемом медицинском журнале, которая раскрыла бы подробности изучения дексаметазона в клинических испытаниях, еще преждевременно праздновать окончательную победу. Уместно придерживаться осторожной и даже выжидательной позиции: после ряда провалов, предвзятостей и допущений с другими лекарственными средствами, тестируемыми против COVID-19, принимать на веру данные без соответствующей журнальной статьи было бы предосудительно.

 

RECOVERY

Клинические исследования RECOVERY (NCT04381936) фазы II/III (рандомизированные, открытые, многоцентровые), организованные Оксфордским университетом, охватили свыше 11,5 тыс. пациентов в 175 больницах Великобритании. Испытуемые были рандомизированы на шесть групп, получающих следующее экспериментальное лечение на фоне стандартной терапии:

  • кортикостероид дексаметазон (dexamethasone): перорально (таблетки или раствор) либо внутривенно по 6 мг ежедневно на протяжении 10 дней. Беременным или кормящим — преднизолон перорально 40 мг (или внутривенно 80 мг дважды в день);
  • противомалярийный гидроксихлорохин (hydroxychloroquine): исследование остановлено ввиду отсутствия пользы;
  • ингибитор протеазы «Калетра»/«Алувиа» (Kaletra/Aluvia, лопинавир + ритонавир), применяемый в терапии ВИЧ-1: перорально каждые 12 часов на протяжении 10 дней;
  • антибиотик азитромицин (azithromycin): перорально или внутривенно по 500 мг ежедневно на протяжении 10 дней;
  • конвалесцентную плазму: плазма крови от выздоровевших пациентов с COVID-19, совместимых по группе крови, — один пакет (275 ± 75 мл) внутривенно в первый день, а затем во второй день (с минимальным интервалом 12 ч);
  • противовоспалительный блокатор интерлейкина 6 (IL-6) «Актемра»/«РоАктемра» (Actemra/RoActemra, тоцилизумаб): внутривенно в зависимой от веса дозе;
  • стандартное лечение.

 

Дексаметазон и улучшение выживаемости

Дексаметазон был назначен 2104 пациентам, тогда как контрольная группа, следовавшая стандартной терапии коронавирусной инфекции COVID-19, охватила 4321 человека. По прошествии 28 дней был снят показатель летальности — как первичная конечная точка исследований.

В группе стандартного лечения скончались 41% больных, находившихся на искусственной вентиляции легких, — против 28% смертей в группе, принимавшей дексаметазон. Стандартное лечение результировало 25% летальными исходами среди получавших дополнительный кислород на фоне стандартной терапии — и 20% при добавлении дексаметазона. В группе стандартного лечения, кому не требовалось никакой оксигенотерапии, умерли 13%.

Таким образом, дексаметазон снизил летальность на 35% среди пациентов, находившихся на искусственной вентиляции легких (отношение рисков [RR] 0,65) [95% ДИ: 0,48–0,88]; p=0,0003), и на 20% среди больных, получавших оксигенотерапию (RR 0,80 [95% ДИ: 0,67–0,96]; p=0,0021). При этом назначение дексаметазона не улучшило шансы на выживаемость среди тех испытуемых, кому не требовалась дыхательная поддержка (RR 1,22 [95% ДИ: 0,86–1,75]; p=0,14).

Для указанных подгрупп пациентов, извлекших выгоду от применения дексаметазона, число пролеченных больных на одного излеченного (NNT), — показатель, отражающий то количество людей, которым следует назначить экспериментальный препарат, чтобы выжил хотя бы один человек, — составило 8 и 25 соответственно.

Ввиду того, что летальность в контрольной группе оказалась выше таковой, зафиксированной в других клинических испытаниях, существует некоторая неопределенность в отношении обобщаемости собранных результатов. И потому, прежде чем говорить о безоговорочной пользе дексаметазона в лечении тяжелобольных COVID-19, следует дождаться появления соответствующей публикации в рецензируемом медицинском журнале, а затем критически интерпретировать равно как дизайн проведенных клинических исследований, так и качество полученных данных.

 

Дексаметазон и другие

На сегодня никакому из препаратов, проверенных в лечении COVID-19, не удалось продемонстрировать способность статистически значимо увеличивать шансы остаться в живых — наиболее важный пациентоориентированный показатель. И только дексаметазон смог этого добиться.

Тот же ремдесивир (remdesivir), всё еще позиционируемый одним из самых удачных лекарственных средств для борьбы с SARS-CoV-2, не смог доказать, что полезен для снижения риска смертельного исхода. Так, среди получавших его пациентов показатель летальности по прошествии 14 дней составил 7,1% — против 11,9% в группе плацебо (отношение рисков [HR] 0,70 [95% ДИ: 0,47–1,04]; p=0,07). Ремдесивир обеспечил лишь сокращение времени до улучшений (выписывание из больницы или избавление от необходимости в кислородной поддержке) на 31%: медианных 11 дней вместо медианных 15 (RR 1,32 [95% ДИ: 1,12–1,55]; p<0,001).

Кроме того, ремдесивир никак не проявил себя среди тяжелых больных COVID-19, нуждавшихся в инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), — находившихся либо на инвазивной механической ИВЛ, либо на экстракорпоральной мембранной оксигенации (ECMO).

Уже понятно, что противовирусные препараты максимально эффективны только на самых ранних стадиях течения COVID-19, и потому их следует назначать безо всякого промедления. Другие лекарственные средства вроде иммуносупрессивного дексаметазона, который подавляет масштабный воспалительный процесс, обеспечивают наибольшую пользу как раз для тяжелобольных, заболевание которого зашло далеко.

Клинических испытаний, которые сравнивали бы дексаметазон с ремдесивиром или проверяли их комбинацию в ходе лечения COVID-19, пока не проводится.

В клинических исследованиях COVID-19 находится добрая сотня низкомолекулярных и биологических иммуносупрессантов — как одобренных по другим показаниям, так и целиком экспериментальных.

 

Дексаметазон: лечение COVID-19 за копейки

В Соединенных Штатах стоимость 10-дневного курса терапии дексаметазоном находится в пределах 15 долларов, если отталкиваться от оптовой закупочной цены в 150 долларов за упаковку из 100 таблеток по 6 мг.

В России 50 таблеток дексаметазона по 0,5 мг продаются в розницу не дороже полудоллара (33 рубля) — необходимо, считай, две с половиной пачки.

«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) с отпускной ценой ремдесивира еще не определилась: пока она раздает его бесплатно. Для бедных стран препарат будет предложен рядом генерических производителей. К примеру, бангладешская «Бексимко фармасьютикалс» (Beximco Pharmaceuticals) выпустила первый в мире дженерик ремдесивира, названный как «Бемсивир» (Bemsivir). 10-дневный курс лечения обойдется где-то в 60 тыс. российских рублей.

 

Дексаметазон: механизм действия

Дексаметазон (dexamethasone), впервые внедренный в клиническую практику в 1958 году, относится к кортикостероидам (точнее, к глюкокортикостероидам) — стероидным гормонам, которые вовлечены в широкий спектр физиологических процессов, включая воспаление. И потому дексаметазон успешно применяется в терапии заболеваний, связанных со сверхактивной иммунной системой, таких как аллергические состояния, астма, аутоиммунные патологии, сепсис.

Одной из определяющих черт течения COVID-19 является чрезмерная неконтролируемая и генерализованная иммунная реакция, которая носит название синдрома выброса цитокинов, или цитокинового шторма, и которая приводит к весьма быстрому разрушению легочной и сердечной тканей с последующим летальным исходом. Если COVID-19 характеризуется тяжелой формой, заболевание вначале проявляется лихорадочным состоянием и пневмонией, а затем — острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) с тромботическими событиями. Картина весьма напоминает ОРДС и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (синдром активации макрофагов), вызванные цитокиновым штормом при коронавирусных инфекциях MERS-CoV и SARS-CoV-1; а также цитокиновый штормом у пациентов с лейкозом, проходящих CAR-T-клеточную терапию. Вот почему столь востребован эффективный способ подавления синдрома выброса цитокинов.

Дексаметазон, будучи агонистом глюкокортикоидного рецептора (GR), оказывает мощное плейотропное действие, подавляя множество процессов, связанных с иммунным ответом. Нет, он никак не действует на сам вирус — зато купирует жизнеугрожающую симптоматику цитокинового шторма.

 

Дексаметазон: что дальше

До сего времени клинические рекомендации в основном отрицали пользу кортикостероидов при COVID-19, подключая их разве что при строго определенных показаниях: к примеру, против септического шока, который не поддается купированию инфузионной и вазопрессорной терапией, восстанавливающей гемодинамическую стабильность. Отказ от внедрения кортикостероидов в рутинную лечебную практику связан в том числе с их терапевтической силой, чрезмерно подавляющей иммунитет, что несет риски появления сопутствующих инфекций.

Показателен пример назначения «Актемра»/«РоАктемра» (Actemra/RoActemra, тоцилизумаб) — продвигаемого «Рош» (Roche) блокатора рецептора интерлейкина 6 (IL-6R), который схожим с дексаметазоном, но по сути своим собственным способом подавляет цитокиновый шторм. Наблюдательное контролируемое исследование, проведенное Мичиганским университетом среди 154 интубированных пациентов с COVID-19, установило, что тоцилизумаб снизил риск смертельного исхода на 45% (HR 0,55 [95% ДИ: 0,33–0,90]) — относительно стандартной терапии. И хотя применение тоцилизумаба отразилось явным ростом числа больных, столкнувшихся с суперинфекциями (54% против 26%; p<0,001) — например, вызванной S. aureus бактериальной пневмонией, — на показателе летальности по прошествии 28 дней это никак не отразилось. Так, среди получавших тоцилизумаб скончались 22% пациента с суперинфекциями и 15% без таковых (p=0,42).

Другими словами, без оглядки на временное жесткое подавление иммунной системы польза от такового подхода перевешивает риски. Тем более от сопутствующей пневмонии вполне успешно можно избавиться антибиотиками. Есть, конечно, некоторая предвзятость выводов, поскольку пациенты в группе тоцилизумаба были моложе (55 лет против 60 лет; p=0,05), нежели в группе стандартной терапии, и характеризовались более крепким здоровьем: хроническая болезнь легких была у 10% против 28% (p=0,006), а хроническая болезнь легких — у 35% против 49% (p=0,08).

НЕ ПРОХОДИТЕ МИМО

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ GDPR

136